VEXAS症候群に関連するMDSの日本の症例の臨床的および遺伝的特徴

VEXAS（液孔、E1酵素、X連鎖、自己炎症、体細胞）症候群は、骨髄異形成症候群（MDS）と頻繁に共存するUBA1の体細胞変異体によって駆動される自己炎症性障害（AID）を伴う新しい疾患の実体です。ベクサス関連MDを伴う日本の症例の臨床病理学的および分子的特徴はとらえどころのないままです。以前に、再発性ポリコンドリ炎の日本人患者におけるUBA1バリアントの高い有病率が報告されました。ここでは、これらの5つの症例の臨床病理学的およびバリアントプロファイルと、VEXAS症候群に関連するMDSの2つの追加症例を報告します。これらの症例の臨床的特徴には、骨髄/赤血球前駆体および低骨髄（BM）爆風率に顕著な細胞質液胞を伴うマクロサイト貧血の高い有病率が含まれていました。すべての症例は、改訂された国際予後スコアリングシステム（IPSS-R）によって低いまたは非常に低いリスクとして分類されました。特に、7症例のうち4症例がプレドニゾロン（PSL）またはシクロスポリンA（CSA）で治療することにより貧血の有意な改善を示し、ベクサス症候群によって誘発された基礎となる炎症性環境がベクサス関連MDSにおける大脳球性貧血を悪化させる可能性があることを示唆しています。血液サンプルの標的深いシーケンスは、ベクサス症候群に関連するMDSが古典的なMDよりも少ない数の遺伝子とリスクの遺伝病変を低くする傾向があることを示唆しています。

VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) syndrome is a new disease entity with autoinflammatory disorders (AID) driven by somatic variants in UBA1 that frequently co-exists with myelodysplastic syndromes (MDS). Clinicopathological and molecular features of Japanese cases with VEXAS-associated MDS remain elusive. We previously reported high prevalence of UBA1 variants in Japanese patients with relapsing polychondritis, in which 5 cases co-occurred with MDS. Here, we report clinicopathological and variant profiles of these 5 cases and 2 additional cases of MDS associated with VEXAS syndrome. Clinical characteristics of these cases included high prevalence of macrocytic anemia with marked cytoplasmic vacuoles in myeloid/erythroid precursors and low bone marrow (BM) blast percentages. All cases were classified as low or very low risk by the revised international prognostic scoring system (IPSS-R). Notably, 4 out of 7 cases showed significant improvement of anemia by treatment with prednisolone (PSL) or cyclosporin A (CsA), suggesting that an underlying inflammatory milieu induced by VEXAS syndrome may aggravate macrocytic anemia in VEXAS-associated MDS. Targeted deep sequencing of blood samples suggested that MDS associated with VEXAS syndrome tends to involve a smaller number of genes and lower risk genetic lesions than classical MDS.