食事のメチオニン制限による免疫チェックポイント阻害剤に対する反応の増加

メチオニン摂取量の減少が約80％減少すると定義される食事のメチオニン制限は、腫瘍の成長を再現して減少させ、癌療法と相乗的になります。ここでは、大腸腺癌のモデルにおける食事のメチオニン制限と免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせました。in vitroでは、メチオニン制限がマウスとヒト結腸直腸癌細胞の両方でMHC-IおよびPD-L1の発現を増加させることが観察されました。また、I型インターフェロンシグナル伝達の既知の誘導者であるStingの遺伝子発現が増加しました。薬理学的またはsiRNAによるCGAS刺し経路の阻害は、メチオニン制限後のMHC-IおよびPD-L1表面および遺伝子発現の増加を鈍らせました。PD-L1の発現は、特にCGAS刺す経路、および一般的にインターフェロンがメチオニン制限に対する免疫応答に役割を果たしていることを示しています。次に、C57BL/6マウスのMC38結腸直腸癌腫瘍モデルで、CTLA-4およびPD-1を標的とする免疫チェックポイント阻害剤と食事メチオニン制限を組み合わせました。併用治療は、男性の免疫チェックポイント阻害のみよりも5倍効果的でした。C57BL/6マウスのMC38腫瘍モデルの食事メチオニン制限に対する反応の性差に注目しました。最後に、メチオニン制限食を与えられた動物からのMC38腫瘍におけるPD-L1タンパク質発現の増加が観察されました。さらに、CD8染色の分布は、コントロールのほとんどが周辺から、メチオニン制限腫瘍の腫瘍内に変化しました。MC38細胞で基底発現が高いMHC-Iは、すべての腫瘍で高度に発現しました。これらの結果は、メチオニン制限がマウスの免疫チェックポイント阻害剤に対する反応を改善し、この改善がCGAS刺し経路とインターフェロンシグナル伝達に関連していることを示しています。

Dietary methionine restriction, defined as reduction of methionine intake by around 80%, reproducibly decreases tumor growth and synergizes with cancer therapies. Here, we combined dietary methionine restriction with immune checkpoint inhibitors in a model of colon adenocarcinoma. In vitro , we observed that methionine restriction increased the expression of MHC-I and PD-L1 in both mouse and human colorectal cancer cells. We also saw an increase in the gene expression of STING, a known inducer of type I interferon signaling. Inhibition of the cGAS-STING pathway, pharmacologically or with siRNA, blunted the increase in MHC-I and PD-L1 surface and gene expression following methionine restriction. PD-L1 expression was also This indicated that the cGAS-STING pathway in particular, and interferon in general, is playing a role in the immune response to methionine restriction. We then combined dietary methionine restriction with immune checkpoint inhibitors targeted against CTLA-4 and PD-1 in a MC38 colorectal cancer tumor model in C57BL/6 mice. The combination treatment was five times more effective at reducing tumor size than immune checkpoint inhibition alone in males. We noted sex differences in the response to dietary methionine restriction for the MC38 tumor model in C57BL/6 mice. Finally, we observed an increase in PD-L1 protein expression in MC38 tumors from animals who were fed a methionine-restricted diet. Furthermore, the distribution of CD8 staining changed from mostly peripheric in the controls, to intratumoral in the methionine-restricted tumors. MHC-I, which has a high basal expression in MC38 cells, was highly expressed in all tumors. These results indicate that methionine restriction improves the response to immune checkpoint inhibitors in mice, and that this improvement is associated with the cGAS-STING pathway and interferon signaling.