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[11C] CPPCは、ポジトロン放出断層撮影（PET）を伴うヒト被験者の神経炎症のイメージングの可能性を伴う、コロニー刺激因子1受容体（CSF1R）の放射性リガンドとして提唱されています。この研究では、より高い親和性を備えたCPPCのフルオロ類似体を調製して、長寿命のフッ素-18（T 1/2 = 109.8分）で標識する可能性を提供し、in vivoでより高いCSF1R特異的PETシグナルの送達を提供しようとしました。CPPCの7つのフッ素含有アナログを調製し、4つが高い阻害効力（低からnm範囲のIC50）とCSF1Rでの選択性をCPPC自体に匹敵させることがわかった。これらの1つである4-フルオロメチルアナログ（PSA374）は、マウスとサルのPET研究のために炭素-11（T 1/2 = 20.4分）で標識することにより、より深く調査されました。[11C] PSA374は、マウス脳ではそうではなく、サルの脳で高いピーク摂取を示した。薬理学的課題により、ベースラインのいずれの種にCSF1R特異的結合がないことが明らかになりました。[11c] CPPCは、ベースラインで特定の結合を示すことに失敗しました。さらに、[11C] PSA374と[11C] CPPCの両方は、in vivoの両方の種で脳流出輸送体の基質挙動を示しましたが、PSA374はin vitroで人間の排出トランスポーターに対する責任を示しませんでした。神経炎症の非ヒト霊長類モデルにおける[11C] PSA374のさらなる開発CSF1R特異的結合の実証を伴うPSA374のフッ素-18標識を保証するには、人間の被験者の適用の可能性を考慮して必要とする必要があります。
[11C] CPPCは、ポジトロン放出断層撮影（PET）を伴うヒト被験者の神経炎症のイメージングの可能性を伴う、コロニー刺激因子1受容体（CSF1R）の放射性リガンドとして提唱されています。この研究では、より高い親和性を備えたCPPCのフルオロ類似体を調製して、長寿命のフッ素-18（T 1/2 = 109.8分）で標識する可能性を提供し、in vivoでより高いCSF1R特異的PETシグナルの送達を提供しようとしました。CPPCの7つのフッ素含有アナログを調製し、4つが高い阻害効力（低からnm範囲のIC50）とCSF1Rでの選択性をCPPC自体に匹敵させることがわかった。これらの1つである4-フルオロメチルアナログ（PSA374）は、マウスとサルのPET研究のために炭素-11（T 1/2 = 20.4分）で標識することにより、より深く調査されました。[11C] PSA374は、マウス脳ではそうではなく、サルの脳で高いピーク摂取を示した。薬理学的課題により、ベースラインのいずれの種にCSF1R特異的結合がないことが明らかになりました。[11c] CPPCは、ベースラインで特定の結合を示すことに失敗しました。さらに、[11C] PSA374と[11C] CPPCの両方は、in vivoの両方の種で脳流出輸送体の基質挙動を示しましたが、PSA374はin vitroで人間の排出トランスポーターに対する責任を示しませんでした。神経炎症の非ヒト霊長類モデルにおける[11C] PSA374のさらなる開発CSF1R特異的結合の実証を伴うPSA374のフッ素-18標識を保証するには、人間の被験者の適用の可能性を考慮して必要とする必要があります。
[11C]CPPC has been advocated as a radioligand for colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) with the potential for imaging neuroinflammation in human subjects with positron emission tomography (PET). This study sought to prepare fluoro analogs of CPPC with higher affinity to provide the potential for labeling with longer-lived fluorine-18 (t 1/2 = 109.8 min) and for delivery of higher CSF1R-specific PET signal in vivo. Seven fluorine-containing analogs of CPPC were prepared and four were found to have high inhibitory potency (IC50 in low to sub-nM range) and selectivity at CSF1R comparable with CPPC itself. One of these, a 4-fluoromethyl analog (Psa374), was investigated more deeply by labeling with carbon-11 (t 1/2 = 20.4 min) for PET studies in mouse and monkey. [11C]Psa374 showed high peak uptake in monkey brain but not in mouse brain. Pharmacological challenges revealed no CSF1R-specific binding in either species at baseline. [11C]CPPC also failed to show specific binding at baseline. Moreover, both [11C]Psa374 and [11C]CPPC showed brain efflux transporter substrate behavior in both species in vivo, although Psa374 did not show liability toward human efflux transporters in vitro. Further development of [11C]Psa374 in non-human primate models of neuroinflammation with demonstration of CSF1R-specific binding would be required to warrant the fluorine-18 labeling of Psa374 with a view to possible application in human subjects.
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