インフルグロメンは、HMGB1/2調節されたTLR4-NF-κB経路を介して内膜過形成を阻害します

血管平滑筋細胞 (VSMC) の収縮-合成表現型変換は、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、および高血圧において重要な役割を果たします。我々の以前の研究では、高移動度グループボックスタンパク質（HMGB）1およびHMGB2と血管損傷後の新生内膜過形成との相関関係を調査した。本研究では、HMGB1とHMGB2の両方の発現の新規阻害剤であるインフラクロメン（ICM）がVSMCの表現型変化を調節するかどうか、およびそれに関与するメカニズムを検討します。頸動脈ワイヤー損傷後にICMで治療したマウスは、ビヒクル群と比較して過剰な新生内膜過形成の減少を示した。培養 VSMC では、ICM による前処理により、アンジオテンシン II (Ang II) によって誘導される表現型の変換、増殖、および遊走が抑制されました。われわれは、ICM が Ang II による HMGB1 および HMGB2 発現の上方制御を減少させ、核とサイトゾル間のそれらの往復を阻害することを発見しました。機構的には、Ang II で処理した VSMC は、Toll 様受容体 4 (TLR4) および核因子 κB (NF-κB) のリン酸化レベルが高かったが、これらは ICM によって減弱されました。さらに、NF-κB 阻害剤 Bay-117082 は、組換え HMGB1 媒介 VSMC 表現型の変換、増殖、および移動を無効にしました。さらに、ICM は、Ang II によって誘導される NAD[P]H オキシダーゼ発現の増加を改善し、それによって Ang II によって誘導される増殖と遊走を減弱させました。これらの結果は、ICM 前処理が TLR4-NF-κB 経路を調節することにより、Ang II 誘導性の VSMC の脱分化、増殖、および遊走を減弱させる可能性があることを明らかにしています。したがって、ICM は血管増殖性疾患の治療および予防となる可能性があります。

The contractile-syntheticphenotypicconversion of vascular smooth muscle cells (VSMCs) plays a key role in atherosclerosis, vascular restenosis, and hypertension. Our previous study explored the correlation between high mobility group box protein (HMGB) 1 and HMGB2 and neointimal hyperplasia after vascular injury. In the present study, we explore whether inflachromene (ICM), a novel inhibitor of the expression of both HMGB1 and HMGB2, modulates phenotypic changes in VSMCs and the mechanisms involved. Mice treated with ICM after carotid artery wire injury showed a decrease in excessive neointimal hyperplasia compared with that in the vehicle groups. In cultured VSMCs, pretreatment with ICM suppressed the angiotensin II (Ang II)-induced phenotypic conversion, proliferation, and migration. We discovered that ICM reduced the Ang II-induced upregulation of the expression of HMGB1 and HMGB2 and inhibited their shuttling between the nucleus and the cytosol. Mechanistically, Ang II-treated VSMCs exhibited higher levels of Toll-like receptor 4 (TLR4) and nuclear factor-κB (NF-κB) phosphorylation, which were attenuated by ICM. In addition, the NF-κB inhibitor Bay-117082 abolished the recombinant HMGB1-mediated VSMC phenotypic conversion, proliferation, and migration. Furthermore, ICM ameliorated the Ang II-induced increases in NAD[P]H oxidase expression, thereby attenuating the Ang II-induced proliferation and migration. These results reveal that ICM pretreatment attenuates Ang II-induced VSMC dedifferentiation, proliferation, and migration may by regulating the TLR4-NF-kB pathway. Thus, ICM is a potential therapy and preventive treatment for vascular proliferative diseases.