ジメチルフマレートは、CBM複合体が引き付けるNF-Bシグナル伝達を阻害することにより、HTLV-1感染T細胞の増殖を抑制します

バックグラウンド/AIM：成体T細胞白血病（ATL）は、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）感染の影響を受ける末梢Tリンパ球性悪性腫瘍です。攻撃的なATLには予後が悪いため、新しい薬剤が必死に必要です。ジメチルフマレート（DMF）は、核因子カッパB（NF-B）の阻害を介してATL細胞死を引き起こすことを明らかにしました。ここでは、MT-2 HTLV-1感染T細胞のNF-Bシグナル伝達に対するDMF効果の特定のメカニズムを評価しました。 材料と方法：カスパーゼリクルートメントドメインファミリーメンバー11（CARD11）-BCL10免疫シグナル伝達アダプター（BCL10） - 粘膜関連リンパ組織リンパ腫交換タンパク質1（MALT1）（CBM）複合体および上流シグナル伝達分子分子分子分子分子に及ぼすDMFの効果を調べました。これは、免疫ブロッティングによるMT-2細胞のNF-Bシグナル伝達にとって重要です。また、セルサイクル分布への影響を調査しました。さらに、BCL2アポトーシス調節因子（BCL2）/BCL2様1（BCL-XL）阻害剤Navitoclaxが、それぞれトリパンブルー排除試験とイムノブロットによる細胞増殖およびアポトーシス関連タンパク質に対するDMFの阻害効果を促進したかどうかを評価しました。 結果：DMFは、CARD11の構成的リン酸化を阻害し、その後、MT-2細胞で用量依存的にセリンで阻害Bキナーゼα/βリン酸化を抑制しました。さらに、DMFは同じ方法でMALT1およびBCL10発現を阻害しました。しかし、DMFは、Card11の上流シグナル伝達分子であるプロテインキナーゼC-βのリン酸化を防止しませんでした。細胞周期分析により、75μMでのDMF処理により、Sub-G1およびG2/M相での細胞が蓄積することが強調されました。Navitoclaxは、アポトーシスタンパク質-2発現およびC-Jun N末端キナーゼリン酸化の細胞阻害剤の阻害を介してMT-2細胞のDMF誘発抑制を緩和しました。 結論：DMFによるMT-2細胞増殖の抑制により、ATLの革新的なATLの価値がある革新的なエージェントとしての抑制が価値があります。

BACKGROUND/AIM: Adult T-cell leukemia (ATL) is a peripheral T-lymphocytic malignancy influenced by human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) infection. Aggressive ATL has a poor prognosis, therefore newer agents are desperately needed. We revealed that dimethyl fumarate (DMF) causes ATL cell death via inhibition of nuclear factor-kappa B (NF-B) and signal transducer and activator of transcription 3 signaling. Here, we evaluated the specific mechanism of DMF effects on NF-B signaling in MT-2 HTLV-1-infected T-cells. MATERIALS AND METHODS: We examined the effects of DMF on the caspase recruitment domain family member 11 (CARD11)-BCL10 immune signaling adaptor (BCL10)-mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 (MALT1) (CBM) complex and upstream signaling molecules which are critical for NF-B signaling in MT-2 cells by immunoblotting. We also explored its effects on cell-cycle distribution. Furthermore, we assessed whether the BCL2 apoptosis regulator (BCL2)/BCL2-like 1 (BCL-xL) inhibitor navitoclax promoted the inhibitory effect of DMF on cell proliferation and apoptosis-associated proteins by trypan blue exclusion test and immunoblotting, respectively. RESULTS: DMF inhibited constitutive phosphorylation of CARD11 followed by suppression of inhibitory-B kinase α/β phosphorylation at serine in a dose-dependent fashion in MT-2 cells. Furthermore, DMF inhibited MALT1 and BCL10 expression in the same fashion. However, DMF did not prevent the phosphorylation of protein kinase C-β, an upstream signaling molecule of CARD11. Cell-cycle analysis highlighted that DMF treatment at 75 μM resulted in the accumulation of cells at the sub-G1 and G2/M phases. Navitoclax modestly promoted DMF-induced suppression of MT-2 cells via inhibition of cellular inhibitor of apoptosis protein-2 expression and c-JUN N-terminal kinase phosphorylation. CONCLUSION: The suppression of MT-2 cell proliferation by DMF makes its further evaluation as an innovative agent for therapy of ATL worthwhile.