ヒトIPSC由来の炎症誘発性マクロファージは、同性白色脂肪組織微小生理学的系にインスリン抵抗性を引き起こします

慢性白色脂肪組織（WAT）炎症は、肥満関連障害の病因における重要な早期イベントとして認識されています。このプロセスは、炎症誘発性M1マクロファージの居住の増加によって特徴付けられます。ただし、同質生成性ヒトマクロファージアジポサイトモデルの欠如は、生物学的研究と創薬の取り組みが限られており、ヒト幹細胞ベースのアプローチの必要性を強調しています。ここでは、ヒト誘導性多能性幹細胞（IPSC）由来マクロファージ（IMAC）および脂肪細胞（IADIPOS）は、微細生理学的系（MPS）で共培養されています。iMacsは、3D Iadiposクラスターに向かって移動し、浸透して、損傷したIadiposの周りにクラウン様構造（CLSS）のような形態を形成し、肥満に見られるWAT炎症の古典的な組織学的特徴を再現します。老化およびパルミチン酸処理されたIMAC-Iadipo-MPで形成されるCLS様の形態は、炎症性の重症度を模倣する能力を示しています。重要なことに、M1（炎症誘発性）は、M2（組織修復）ではなく、IMACがインスリン抵抗性を誘発し、IADIPOSで調節不全の脂肪分解を誘発しました。RNaseqとサイトカインの両方の分析により、M1 iMacとIadiposの相互作用における相互の炎症性ループが明らかになりました。したがって、このIMAC-Iadipo-MPは、慢性的に炎症を起こした人間のWATの病理学的状態を正常に再現し、動的な炎症性進行を研究し、臨床的に関連する治療を特定するための扉を開きます。

Chronic white adipose tissue (WAT) inflammation has been recognized as a critical early event in the pathogenesis of obesity-related disorders. This process is characterized by the increased residency of proinflammatory M1 macrophages in WAT. However, the lack of an isogenic human macrophage-adipocyte model has limited biological studies and drug discovery efforts, highlighting the need for human stem cell-based approaches. Here, human induced pluripotent stem cell (iPSC) derived macrophages (iMACs) and adipocytes (iADIPOs) are cocultured in a microphysiological system (MPS). iMACs migrate toward and infiltrate into the 3D iADIPOs cluster to form crown-like structures (CLSs)-like morphology around damaged iADIPOs, recreating classic histological features of WAT inflammation seen in obesity. Significantly more CLS-like morphologies formed in aged and palmitic acid-treated iMAC-iADIPO-MPS, showing the ability to mimic inflammatory severity. Importantly, M1 (proinflammatory) but not M2 (tissue repair) iMACs induced insulin resistance and dysregulated lipolysis in iADIPOs. Both RNAseq and cytokines analyses revealed a reciprocal proinflammatory loop in the interactions of M1 iMACs and iADIPOs. This iMAC-iADIPO-MPS thus successfully recreates pathological conditions of chronically inflamed human WAT, opening a door to study the dynamic inflammatory progression and identify clinically relevant therapies.