肝細胞MARC1は脂肪肝疾患を促進します

背景と目的：非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）は、世界中で約25％の有病率があり、重大な公衆衛生への影響はまだ効果的な治療法はほとんどありません。人間の遺伝学は、新しい生物学を解明し、新しい治療薬の標的を特定するのに役立ちます。ミトコンドリアのアミドキシム還元成分1（MTARC1）の遺伝的変異は、NAFLDおよび肝臓関連の死亡率に関連しています。しかし、その病態生理学的役割とこれらの効果を媒介する細胞タイプは不明のままです。MARC1がMARC1ノックダウンのin vitroおよびin vivo研究を統合することにより、MTARC1がNAFLDにどのように効果を発揮するかを調査することを目指しました。 方法：MTARC1の遺伝的関連を評価するために、多施設の共局在化とメンデルのランダム化を含む分析を使用しました。さらに、代謝読み取りを伴うin vitroの長期原発性ヒト肝細胞モデルを確立し、肝細胞特異的N-アセチルガラクトサミン（GALNAC）で処理したGubra Amylin Nash（GAN）diet非アルコール性肝炎マウスモデルを使用して使用し、MTARC1の生体内影響。 結果：MTARC1遺伝子座内の遺伝的バリアントは、肝臓酵素、肝脂肪、血漿脂質、および体組成に関連しており、これらの関連性は同じ因果変異体に起因していることを示しました（P.A165T、RS2642438 G> A）、共有メカニズム。MTARC1 mRNAの増加は、メンデルのランダム化を使用してこれらの特性に悪影響を及ぼし、MARC1の治療阻害が有益であることを暗示することを実証しました。in vitro MARC1ノックダウンにより、脂質の蓄積が減少し、トリグリセリド分泌が増加し、in vivo galnac-siRNAを介したMARC1のノックダウンは肝臓を低下させたが、血漿トリグリセリドを増加させました。脂質代謝を調節し、in vitroおよびin vivoでのMARC1ノックダウン時の3-ヒドロキシブチレートの分泌の減少を調節する経路の変化を発見しました。 結論：集合的に、ヒト遺伝学からの我々の発見、およびin vitroおよびin vivo肝細胞特異的MARC1ノックダウンは、NAFLDの治療に対するMARC1の肝細胞特異的ターゲティングの潜在的な有効性をサポートします。 影響と意味：我々は、肝臓の健康状態の低下とMTARC1 mRNAの関連性の遺伝的に予測された増加を報告します。さらに、MARC1のノックダウンは、原発性ヒト肝細胞とマウスナッシュモデルの肝臓脂肪症を減少させます。一緒に、これらの発見は、NAFLDの肝細胞MTARC1を標的とする治療の可能性をさらに強調します。

BACKGROUND & AIMS: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has a prevalence of ∼25% worldwide, with significant public health consequences yet few effective treatments. Human genetics can help elucidate novel biology and identify targets for new therapeutics. Genetic variants in mitochondrial amidoxime-reducing component 1 (MTARC1) have been associated with NAFLD and liver-related mortality; however, its pathophysiological role and the cell type(s) mediating these effects remain unclear. We aimed to investigate how MTARC1 exerts its effects on NAFLD by integrating human genetics with in vitro and in vivo studies of mARC1 knockdown. METHODS: Analyses including multi-trait colocalisation and Mendelian randomisation were used to assess the genetic associations of MTARC1. In addition, we established an in vitro long-term primary human hepatocyte model with metabolic readouts and used the Gubra Amylin NASH (GAN)-diet non-alcoholic steatohepatitis mouse model treated with hepatocyte-specific N-acetylgalactosamine (GalNAc)-siRNA to understand the in vivo impacts of MTARC1. RESULTS: We showed that genetic variants within the MTARC1 locus are associated with liver enzymes, liver fat, plasma lipids, and body composition, and these associations are attributable to the same causal variant (p.A165T, rs2642438 G>A), suggesting a shared mechanism. We demonstrated that increased MTARC1 mRNA had an adverse effect on these traits using Mendelian randomisation, implying therapeutic inhibition of mARC1 could be beneficial. In vitro mARC1 knockdown decreased lipid accumulation and increased triglyceride secretion, and in vivo GalNAc-siRNA-mediated knockdown of mARC1 lowered hepatic but increased plasma triglycerides. We found alterations in pathways regulating lipid metabolism and decreased secretion of 3-hydroxybutyrate upon mARC1 knockdown in vitro and in vivo. CONCLUSIONS: Collectively, our findings from human genetics, and in vitro and in vivo hepatocyte-specific mARC1 knockdown support the potential efficacy of hepatocyte-specific targeting of mARC1 for treatment of NAFLD. IMPACT AND IMPLICATIONS: We report that genetically predicted increases in MTARC1 mRNA associate with poor liver health. Furthermore, knockdown of mARC1 reduces hepatic steatosis in primary human hepatocytes and a murine NASH model. Together, these findings further underscore the therapeutic potential of targeting hepatocyte MTARC1 for NAFLD.