再発性急性膵炎の予防のための末梢作用µオピオイド受容体拮抗薬の効果：研究者が開始した、無作為化、プラセボ制御、二重盲検臨床試験（Pamora-Rap試験）の研究プロトコル

背景：急性および慢性膵炎は、ほとんどの高所得国で発生率が増加する膵臓の炎症性疾患の連続体を構成します。膵炎の既往歴のある患者のサブセットは、エキソクリンと内分泌機能の喪失を伴う末期慢性膵炎への疾患の進行を促進する急性膵炎攻撃の再発に苦しんでいます。現在、危険因子を除去することとは別に、再発性急性膵炎のための利用可能な予防的治療はありません。痛みは急性膵炎の主要な症状であり、オピオイドの内因性放出を誘発します。これは、疼痛管理のためのオピオイド投与によってさらに強化される可能性があります。オピオイドへの曝露の増加は、胃腸管に対する潜在的に有害な影響をもたらします。括約筋トーンの増加と液体分泌の減少により、膵管クリアランスが損なわれ、新しい膵炎攻撃のリスクが高まり、疾患の進行が促進される可能性があります。胃腸管に対するオピオイドの悪影響に対抗するために、末梢に作用するµオピオイド受容体拮抗薬（パモラス）が開発されています。パモラ・ナルデメディンは、急性膵炎が再発し、したがって疾患の進行を減速させる患者の新しい膵炎攻撃のリスクを減らすと仮定します。 方法：この研究は、患者を毎日0.2 mgのナルドメディンまたは一致するプラセボへの割り当てを伴う二重盲検ランダム化比較試験であり、12か月間プラセボです。デンマークとスウェーデンの5つの専門センターから合計120人の外来患者が登録されます。主な包含基準は、再発性急性膵炎の歴史です（最低2つの確認された膵炎攻撃）。主なエンドポイントは、ランダム化後の急性膵炎の再発の時です。二次的な結果には、生活の質の変化、胃腸の症状スコア、新規発症糖尿病、外分泌膵臓不足、疾患の重症度、ヘルスケアの利用、治療の順守、有害事象の頻度が含まれます。探索的結果は、機械的な連鎖に含まれており、磁気共鳴画像法（MRI）に関する慢性膵炎関連の所見の進行と、炎症と線維症の循環血液マーカーの変化が含まれます。 議論：この研究では、Naldemedineが再発性急性膵炎患者の膵炎の自然経過を変え、患者の転帰を改善できるかどうかを調査しています。 裁判登録：EUDRACT NO。2021-000069-34。 臨床トライアル：Gov NCT04966559。2021年7月8日に登録。

BACKGROUND: Acute and chronic pancreatitis constitute a continuum of inflammatory disease of the pancreas with an increasing incidence in most high-income countries. A subset of patients with a history of pancreatitis suffer from recurrence of acute pancreatitis attacks, which accelerate disease progression towards end-stage chronic pancreatitis with loss of exocrine and endocrine function. There is currently no available prophylactic treatment for recurrent acute pancreatitis apart from removing risk factors, which is not always possible. Pain is the primary symptom of acute pancreatitis, which induces the endogenous release of opioids. This may further be potentiated by opioid administration for pain management. Increased exposure to opioids leads to potentially harmful effects on the gastrointestinal tract, including, e.g. increased sphincter tones and decreased fluid secretion, which may impair pancreatic ductal clearance and elevate the risk for new pancreatitis attacks and accelerate disease progression. Peripherally acting µ-opioid receptor antagonists (PAMORAs) have been developed to counteract the adverse effects of opioids on the gastrointestinal tract. We hypothesize that the PAMORA naldemedine will reduce the risk of new pancreatitis attacks in patients with recurrent acute pancreatitis and hence decelerate disease progression. METHODS: The study is a double-blind, randomized controlled trial with allocation of patients to either 0.2 mg naldemedine daily or matching placebo for 12 months. A total of 120 outpatients will be enrolled from five specialist centres in Denmark and Sweden. The main inclusion criteria is a history of recurrent acute pancreatitis (minimum of two confirmed pancreatitis attacks). The primary endpoint is time to acute pancreatitis recurrence after randomization. Secondary outcomes include changes in quality of life, gastrointestinal symptom scores, new-onset diabetes, exocrine pancreatic insufficiency, disease severity, health care utilization, adherence to treatment, and frequency of adverse events. Exploratory outcomes are included for mechanistic linkage and include the progression of chronic pancreatitis-related findings on magnetic resonance imaging (MRI) and changes in circulating blood markers of inflammation and fibrosis. DISCUSSION: This study investigates if naldemedine can change the natural course of pancreatitis in patients with recurrent acute pancreatitis and improve patient outcomes. TRIAL REGISTRATION: EudraCT no. 2021-000069-34. CLINICALTRIALS: gov NCT04966559. Registered on July 8, 2021.