CHRM4/AKT/MYCNは、腫瘍微小環境でインターフェロンアルファ-17をアップレギュレートして、前立腺癌の神経内分泌分化を促進します

前立腺がんの現在の治療オプションは、アンドロゲン受容体（AR）シグナル伝達の標的に焦点を当てています。ARの効果を阻害すると、神経内分泌分化と系統の可塑性経路が活性化され、それによりニューロ内分泌前立腺癌（NEPC）の発生が促進される可能性があります。ARの調節メカニズムを理解することは、この最も攻撃的なタイプの前立腺がんに重要な臨床的意味を持っています。ここでは、ARの腫瘍抑制の役割を実証し、活性化されたARがムスカリン性アセチルコリン受容体4（CHRM4）の調節配列に直接結合し、その発現をダウンレギュレートできることを発見しました。CHRM4は、アンドロゲン除去療法（ADT）の後、前立腺癌細胞で高度に発現しました。CHRM4の過剰発現は、前立腺癌細胞の神経内分泌分化を促進する可能性があり、前立腺癌の腫瘍微小環境（TME）における免疫抑制サイトカイン反応と関連しています。機械的には、Chrm4駆動のAkt/MyCNシグナル伝達は、ADT後の前立腺癌TMEにおけるインターフェロンアルファ17（IFNA17）サイトカインを上方制御しました。IFNA17は、CHRM4/AKT/MYCNシグナル伝達免疫チェックポイント経路と前立腺癌細胞の神経内分泌分化を活性化することにより、TMEのフィードバックメカニズムを媒介します。NEPCの潜在的な治療としてChRM4を標的とする治療効果を調査し、NEPCの予測予測バイオマーカーの可能性としてTMEのIFNA17分泌を評価しました。

Current treatment options for prostate cancer focus on targeting androgen receptor (AR) signaling. Inhibiting effects of AR may activate neuroendocrine differentiation and lineage plasticity pathways, thereby promoting the development of neuroendocrine prostate cancer (NEPC). Understanding the regulatory mechanisms of AR has important clinical implications for this most aggressive type of prostate cancer. Here, we demonstrated the tumor-suppressive role of the AR and found that activated AR could directly bind to the regulatory sequence of muscarinic acetylcholine receptor 4 (CHRM4) and downregulate its expression. CHRM4 was highly expressed in prostate cancer cells after androgen-deprivation therapy (ADT). CHRM4 overexpression may drive neuroendocrine differentiation of prostate cancer cells and is associated with immunosuppressive cytokine responses in the tumor microenvironment (TME) of prostate cancer. Mechanistically, CHRM4-driven AKT/MYCN signaling upregulated the interferon alpha 17 (IFNA17) cytokine in the prostate cancer TME after ADT. IFNA17 mediates a feedback mechanism in the TME by activating the CHRM4/AKT/MYCN signaling-driven immune checkpoint pathway and neuroendocrine differentiation of prostate cancer cells. We explored the therapeutic efficacy of targeting CHRM4 as a potential treatment for NEPC and evaluated IFNA17 secretion in the TME as a possible predictive prognostic biomarker for NEPC.