インターロイキン-1αの遺伝子欠失は、マクロファージでのERストレス誘発CHOP発現を減少させ、APOE欠損マウスのアテローム性動脈硬化症の進行を減衰させます

アテローム性動脈硬化症の開始と進行の病態生理学には、多くの炎症性サイトカインが含まれます。そのうちの1つは、活性化マクロファージによって分泌されることが示されているインターロイキン（IL）-1αです。骨髄由来細胞からのIL-1αが、マウスの早期アテローム性動脈硬化症の発生に重要であることを以前に示しました。マクロファージの小胞体（ER）ストレスは、より進行したアテローム性動脈硬化症への進行に関与していることが知られていますが、この効果がサイトカインの活性化または分泌によって媒介されるかどうかはまだ不明です。我々は以前、IL-1αが肝細胞における炎症性サイトカインのERストレス誘発性の活性化および脂肪性肝炎の関連する誘導に必要であることを実証しました。現在の研究では、アテローム性動脈硬化症の進行に関連するマクロファージのERストレス誘発性活性化におけるIL-1αの潜在的な役割を調べることを目指しました。最初に、アテローム性動脈硬化症のAPOEノックアウト（KO）マウスモデルのアテローム性動脈硬化症の発生と進行にIL-1αが必要であることを実証しました。次に、マウスマクロファージのERストレスは、用量依存的にIL-1αのタンパク質産生と分泌をもたらし、C/EBP相同タンパク質のERストレス誘導産生にIL-1αが必要であることを示しました（CHOP）、ERストレス媒介アポトーシスの重要なステップ。さらに、マクロファージでのIL-1α依存性CHOP産生がPERK-ATF4シグナル伝達経路を通じて特異的に媒介されることを実証しました。全体として、これらの発見は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患の予防と治療の潜在的な標的としてのIL-1αを強調しています。

The pathophysiology of atherosclerosis initiation and progression involves many inflammatory cytokines, one of them is interleukin (IL)-1α that has been shown to be secreted by activated macrophages. We have previously shown that IL-1α from bone marrow-derived cells is critical for early atherosclerosis development in mice. It is known that endoplasmic reticulum (ER) stress in macrophages is involved in progression to more advanced atherosclerosis, but it is still unknown whether this effect is mediated through cytokine activation or secretion. We previously demonstrated that IL-1α is required in ER stress-induced activation of inflammatory cytokines in hepatocytes and in the associated induction of steatohepatitis. In the current study, we aimed to examine the potential role of IL-1α in ER stress-induced activation of macrophages, which is relevant to progression of atherosclerosis. First, we demonstrated that IL-1α is required for atherosclerosis development and progression in the apoE knockout (KO) mouse model of atherosclerosis. Next, we showed that ER stress in mouse macrophages results in the protein production and secretion of IL-1α in a dose-dependent manner, and that IL-1α is required in ER stress-induced production of the C/EBP homologous protein (CHOP), a critical step in ER stress-mediated apoptosis. We further demonstrated that IL-1α-dependent CHOP production in macrophages is specifically mediated through the PERK-ATF4 signaling pathway. Altogether, these findings highlight IL-1α as a potential target for prevention and treatment of atherosclerotic cardiovascular disease.