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セリンプロテアーゼ阻害剤Kazal 1型（SPINK1）は、外分泌膵臓によって分泌されるトリプシン選択阻害剤タンパク質です。機能喪失Spink1変異は、発現、分泌、またはトリプシン阻害障害のいずれかを介して慢性膵炎の素因となります。この研究では、カチオン性（T7）およびアニオン性（T8、T9、T20）マウストリプシンアイソフォームに対するマウスSPINK1の阻害活性を特徴付けることを目的としました。ペプチド基質による速度論的測定、およびβ-カセインによる消化実験は、すべてのマウストリプシンの触媒活性が同等であることを示しました。ヒトSpink1とそのマウスオーソログは、ヒト阻害剤（KD 21.9 pm）によってそれほど効果的ではないT7トリプシンを除く唯一のT7トリプシンを除いて、同等の効率でマウストリプシンを阻害しました（KD範囲0.7〜2.2 pm）。マウス阻害剤の文脈における4つの慢性膵炎関連ヒトSPINK1変異の特性評価により、反応性ループ変異R42N（ヒトK41N）およびI43M（ヒトI42M）がトリプシン（KD 60 NMおよび47.5 PM）へのSPINK1結合を損なうことが明らかになりました。、一方、変異D35（ヒトN34）およびA56S（ヒトP55）はトリプシン阻害に影響を与えませんでした。我々の結果は、Spink1による高親和性トリプシン阻害がマウスに保存されていることを確認し、ヒト膵炎関連SPINK1変異の機能的結果はマウス阻害剤で複製できることが確認されました。
セリンプロテアーゼ阻害剤Kazal 1型（SPINK1）は、外分泌膵臓によって分泌されるトリプシン選択阻害剤タンパク質です。機能喪失Spink1変異は、発現、分泌、またはトリプシン阻害障害のいずれかを介して慢性膵炎の素因となります。この研究では、カチオン性（T7）およびアニオン性（T8、T9、T20）マウストリプシンアイソフォームに対するマウスSPINK1の阻害活性を特徴付けることを目的としました。ペプチド基質による速度論的測定、およびβ-カセインによる消化実験は、すべてのマウストリプシンの触媒活性が同等であることを示しました。ヒトSpink1とそのマウスオーソログは、ヒト阻害剤（KD 21.9 pm）によってそれほど効果的ではないT7トリプシンを除く唯一のT7トリプシンを除いて、同等の効率でマウストリプシンを阻害しました（KD範囲0.7〜2.2 pm）。マウス阻害剤の文脈における4つの慢性膵炎関連ヒトSPINK1変異の特性評価により、反応性ループ変異R42N（ヒトK41N）およびI43M（ヒトI42M）がトリプシン（KD 60 NMおよび47.5 PM）へのSPINK1結合を損なうことが明らかになりました。、一方、変異D35（ヒトN34）およびA56S（ヒトP55）はトリプシン阻害に影響を与えませんでした。我々の結果は、Spink1による高親和性トリプシン阻害がマウスに保存されていることを確認し、ヒト膵炎関連SPINK1変異の機能的結果はマウス阻害剤で複製できることが確認されました。
Serine protease inhibitor Kazal type 1 (SPINK1) is a trypsin-selective inhibitor protein secreted by the exocrine pancreas. Loss-of-function SPINK1 mutations predispose to chronic pancreatitis through either reduced expression, secretion, or impaired trypsin inhibition. In this study, we aimed to characterize the inhibitory activity of mouse SPINK1 against cationic (T7) and anionic (T8, T9, T20) mouse trypsin isoforms. Kinetic measurements with a peptide substrate, and digestion experiments with β-casein indicated that the catalytic activity of all mouse trypsins is comparable. Human SPINK1 and its mouse ortholog inhibited mouse trypsins with comparable efficiency (KD range 0.7-2.2 pM), with the sole exception of T7 trypsin, which was inhibited less effectively by the human inhibitor (KD 21.9 pM). Characterization of four chronic pancreatitis-associated human SPINK1 mutations in the context of the mouse inhibitor revealed that the reactive-loop mutations R42N (human K41N) and I43M (human I42M) impaired SPINK1 binding to trypsin (KD 60 nM and 47.5 pM, respectively), whereas mutations D35S (human N34S) and A56S (human P55S) had no impact on trypsin inhibition. Our results confirmed that high-affinity trypsin inhibition by SPINK1 is conserved in the mouse, and the functional consequences of human pancreatitis-associated SPINK1 mutations can be replicated in the mouse inhibitor.
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