UPLC-MS/MSに基づくラットのMavacamten Pharmacokineticsに対するCYP2C19阻害剤の効果

コンテキスト：CYP2C19は、ヒトシトクロムP450 2C（CYP2C）ファミリーの重要なメンバーです。Mavacamtenは、主にCYP2C19によって代謝された症候性閉塞性肥大性心筋症（HCM）の患者の新しい治療法です。 目的：この研究では、薬物薬物相互作用（DDI）に適用された超パフォーマンス液体クロマトグラフィータンデム質量分析（UPLC-MS/MS）に基づいて、ラット血漿中のMavacamtenの定量分析方法を最初に報告および検証しました。ラットのMavacamtenとCYP2C19阻害剤（フルボキサミン、フルオキセチン、フルコナゾール）の研究。 材料と方法：vericiguatは内部標準（IS）として使用され、分析物を使用し、複数の反応モニタリングでXevo TQ-Sトリプル四重極タンデム質量分析計の陽性イオンモードでエレクトロスプレーイオン（ESI）ソースで測定されました（MRM）モード。 結果：1.0-100 ng/mLの範囲では、このアッセイは優れた線形性を持っていました。分析対象物の1日内および日中精度の両方は、-2.4％から9.1％の範囲でしたが、精度は4.2％以下でした。マトリックス効果、回復、および安定性を評価および検証して、生体分析アッセイのガイドラインの要件を満たしました。対照群と比較すると、フルコナゾール、フルオキセチン、フルボキサミンのMavacamtenのAUC0→∞がそれぞれ125.5％、110.7％、43.6％増加しました。 結論：結果は、CYP2C19阻害剤がラットのMavacamtenのバイオアベイラビリティを大幅に改善できることを示しました。

CONTEXT: CYP2C19 is an important member of the human cytochrome P450 2C (CYP2C) family. Mavacamten is a novel treatment of patients with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (HCM) which was metabolized mainly by CYP2C19. OBJECTIVE: In this study, we firstly reported and validated a quantitative analysis method of mavacamten in rat plasma based on ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS), which was applied to the drug-drug interaction (DDI) study between mavacamten and CYP2C19 inhibitors (fluvoxamine, fluoxetine and fluconazole) in rats. MATERIALS AND METHODS: Vericiguat was used as the internal standard (IS), and the analyte and IS were measured with electrospray ion (ESI) source in positive ion mode on a XEVO TQ-S triple quadrupole tandem mass spectrometer in multiple reaction monitoring (MRM) mode. RESULTS: In the scope of 1.0-100 ng/mL, this assay had excellent linearity. Both intra-day and inter-day accuracy of the analyte ranged from -2.4% to 9.1%, while the precision was ≤4.2%. Matrix effect, recovery, and stability were evaluated and validated to meet the requirements for the guidelines of bioanalytical assay. When compared with the control group, AUC0→∞ of mavacamten in fluconazole, fluoxetine and fluvoxamine were increased by 125.5%, 110.7% and 43.6%, respectively, which demonstrated that CYP2C19 inhibitors could inhibit mavacamten metabolism. CONCLUSIONS: The results showed that CYP2C19 inhibitors could significantly improve the bioavailability of mavacamten in rats, which indicated that we should pay more attention to the patient's condition to prevent the occurrence of side effects when used mavacamten in combination with CYP2C19 inhibitors.