陽性アロステリックアデノシンA2A受容体変調は、マウスのマニア - 統合失調症様行動に関連する不眠症を抑制します

背景：不眠症は、双極性障害や統合失調症などの精神疾患に関連しています。不眠症の治療は、精神病の症状の重症度、生活の質、および機能的結果を改善します。精神障害のある患者は、しばしば不眠症のために利用可能な治療選択肢に不満を抱いています。対照的に、アデノシンA2A受容体（A2AR）の陽性アロステリック調節は、A2ARアゴニストとは対照的に、心血管副作用なしにゆっくりと波の睡眠につながります。方法：腹側内側中脳/pons領域でGABA作動性ニューロンをアブレーションすることにより生成されるマニア様行動を持つマウスにおけるA2AR陽性アロステリックモジュレーター（PAM）の催眠効果を調査し、微小結節化されたタンパク質からノックアウトすることにより統合失調症のマウスモデルで生成されました。6.マニア様行動を伴うマウスのA2AR PAMによって誘導される睡眠の特性と、臨床モデルの睡眠を改善するデュアルオレキシン受容体拮抗薬、およびベンゾジアゼピンジアゼパムによって誘導されるドラ-22によって誘導された睡眠の特性を比較しました。結果：A2AR PAMは、マウスのマニアまたは統合失調症様行動に関連する不眠症を抑制します。A2AR PAMを介したマニアのような行動を伴うマウスにおける不眠症の抑制は、ドラ-22によって媒介されたマウスと類似しており、ジアゼパムとは異なり、異常な睡眠をもたらさなかった。結論：A2ARアロステリック調節は、双極性障害または精神病に関連する睡眠の混乱のための新しい治療手段を表している可能性があります。

Background: Insomnia is associated with psychiatric illnesses such as bipolar disorder or schizophrenia. Treating insomnia improves psychotic symptoms severity, quality of life, and functional outcomes. Patients with psychiatric disorders are often dissatisfied with the available therapeutic options for their insomnia. In contrast, positive allosteric modulation of adenosine A2A receptors (A2ARs) leads to slow-wave sleep without cardiovascular side effects in contrast to A2AR agonists. Methods: We investigated the hypnotic effects of A2AR positive allosteric modulators (PAMs) in mice with mania-like behavior produced by ablating GABAergic neurons in the ventral medial midbrain/pons area and in a mouse model of schizophrenia by knocking out of microtubule-associated protein 6. We also compared the properties of sleep induced by A2AR PAMs in mice with mania-like behavior with those induced by DORA-22, a dual orexin receptor antagonist that improves sleep in pre-clinical models, and the benzodiazepine diazepam. Results: A2AR PAMs suppress insomnia associated with mania- or schizophrenia-like behaviors in mice. A2AR PAM-mediated suppression of insomnia in mice with mania-like behavior was similar to that mediated by DORA-22, and, unlike diazepam, did not result in abnormal sleep. Conclusion: A2AR allosteric modulation may represent a new therapeutic avenue for sleep disruption associated with bipolar disorder or psychosis.