in vivoでのCYP3A4およびUGT2B4個有数発生を評価するための小児生理学的ベースのモデリングを備えた発達ミダゾラムおよび1-ヒドロキシミダゾラムデータの使用

薬物開発における小児生理学に基づいた薬物動態モデリングは過去10年間で成長しましたが、一部の薬物代謝酵素の個体発生に関する不確実性は残っています。この研究では、ミダゾラムおよび1-ヒドロキシミダゾラムPBPKモデルが開発され、肝臓CYP3A4およびUGT2B4の個体発生を定義するために使用されました。成人および小児科のIVミダゾラムに関するモデル開発と薬物動態研究のためのデータは、文献から照合されました。PBPKモデルは成人集団で検証され、小児科の親薬物除去の観点からCYP3A4の2つの個体発生プロファイルの性能を比較するために使用されました。4つの研究では、1-ヒドロキシミダゾラムに関するデータも公開され、これを使用してUGT2B4の既知の個体発生を評価しました。ミダゾラム除去の場合、Upreti CYP3A4の個体発生はセーラムよりも優れたパフォーマンスがあり、平均誤差と平均二乗誤差は0.69および1.21と比較して0.14および0.064でした。1-ヒドロキシミダゾラム除去の場合、UGT2B4のSIMCYPデフォルトのオントゲン化は、0.5〜15.7歳の年齢範囲をカバーする研究で最適であるように見えました。早産児では、UGTの全体的な発現は成人の約10％であると思われました。PBPKの規制使用にとって、CYP3A4個の個体発生の最適なモデルを特定することが重要です。Midazolamの結果は決定的ですが、他のCYP3A4代謝化合物に関する研究は、CYP3A4の個体発生の一般化を支えます。UGT2B4個の個体発生はそれほど確実ではありませんが、この研究は最も可能性の高いシナリオを示しています。有意性声明Midazolamおよび1-ヒドロキシミダゾラムのPBPKモデルは、CYP3A4およびUGT2B4のさまざまな個体発生シナリオをテストするために開発されました。UpretiのCYP3A4の個体発生は、9つの臨床研究でミダゾラムPKをより正確に予測し、年齢範囲の出生から18歳になりました。1-ヒドロキシミダゾラムはUGTのマーカーとして使用されました。SIMCYPデフォルトのUGT2B4の「オントロニーなし」プロファイルは最高の性能を発揮しましたが、1歳未満では、成人と比較してこの酵素の過剰活性の証拠がありました。

Pediatric physiologically based pharmacokinetics modeling in drug development has grown in the past decade but uncertainty remains regarding ontogeny of some drug metabolizing enzymes. In this study a midazolam and 1-hydroxymidazolam PBPK model was developed and used to define the ontogeny for hepatic CYP3A4 and UGT2B4. Data for model development and pharmacokinetic studies on iv midazolam in adults and pediatrics, were collated from the literature. The PBPK model was verified in the adult population and then used to compare the performance of two ontogeny profiles for CYP3A4 in terms of parent drug elimination in pediatrics. Four studies also published data on the 1-hydroxymidazolam and this was used to evaluate the known ontogeny for UGT2B4. For midazolam elimination the Upreti CYP3A4 ontogeny performed better than Salem, mean error and mean squared error were 0.14 and 0.064 compared to 0.69 and 1.21. For 1-hydroxymidazolam elimination, the Simcyp default ontogeny of UGT2B4 appeared to perform best for studies covering the age range 0.5 to 15.7 years whilst for a study in younger ages 0 to 1 years it was the Badee UGT2B4 ontogeny. In preterm neonates overall expression of UGT appeared to be around 10% of that in adults. Identifying the optimal model of CYP3A4 ontogeny is important for the regulatory use of PBPK. The results for midazolam are conclusive but research about other CYP3A4 metabolized compounds will underpin generalizability of the CYP3A4 ontogeny. UGT2B4 ontogeny is less certain, but this study indicates the most likely scenarios. Significance Statement A PBPK model for midazolam and 1-hydroxymidazolam was developed to test various ontogeny scenarios for CYP3A4 and UGT2B4. The CYP3A4 ontogeny of Upreti resulted in more accurate prediction of midazolam PK across 9 clinical studies, age range birth to 18 years. 1-hydroxy midazolam was used as a marker of UGT, the Simcyp default 'no ontogeny' profiles for UGT2B4 performed the best, however for < 1 year of age there was some evidence of over-activity of this enzyme compared to adults.