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目的：EZH2とWnt/β-カテニンシグナル伝達と子宮筋腫（UFS）の病因におけるその役割を調査し、UFに対する天然化合物ジャスモン酸メチル（MJ）の潜在的な効果を調査する。 設計：EZH2発現アデノウイルスまたは化学EZH2阻害剤（DZNEP）をそれぞれ使用したヒト子宮平滑筋腫（HULM）細胞では、EZH2の過剰発現または阻害が達成されました。HULMおよび正常な子宮平滑筋（UTSM）細胞をMJ（0.1mm-3mm）で処理し、いくつかの実験を採用しました。 設定：臨床検査患者：n/a。 介入：ジャスモン酸メチル主な結果測定：EZH2、β-カテニン、およびPCNAのタンパク質発現は、Wntリガンド（Wnt5a、Wnt5b、およびWnt 9a）、WISP1の遺伝子発現変化によって測定されました。、ctnnb1およびqrt-pcrを使用したその応答性遺伝子pitx2。いくつかのマーカーのタンパク質およびRNAレベルは、EZH2およびβ-カテニン、細胞外マトリックスマーカーコラーゲンタイプ1（COL1A1）およびフィブロネクチン（FN）、フィブロネクチン（FN）、増殖マーカーCyclin D1（CCND1）およびPCNA、PCNA、腫瘍、腫瘍、腫瘍、PCNAを含むMJ処理または未処理のHULM細胞で測定しました。-SuppressorマーカーP21およびアポトーシスマーカー（Bax、Cytochrome-Cおよび切断されたカスパーゼ3）。 結果：EZH2の過剰発現は、いくつかのWNTリガンド遺伝子発現（PITX2、WISP1、WNT5A、WNT5B、およびWNT9A）を有意に増加させ、β-カテニンとPCNAの核移行、最終的にHULM細胞増殖を増加させました。EZH2阻害は、未処理のHULMと比較してPCNA、Cyclind1、およびPitx2タンパク質発現と同様に、前述の遺伝子が有意に減少したWnt/β-カテニンシグナル伝達活性化をブロックしました（P <0.05）。MJは、用量依存的および時間依存的にHULM細胞に強力な抗増殖効果を示した（P <0.05）。興味深いことに、線量範囲（0.1〜0.5 mm）は、正常なUTSM細胞ではなくHULMに選択的成長阻害効果を示しました。24時間0.5 mmでのMJ治療。EZH2、β-カテニン、Col1A1、FN、CCND1、PCNA、WISP1、およびPITX2のタンパク質とRNAレベルの両方が有意に減少し、P21、BAX、シトクロムC、およびクリーブカスパーゼ-3のタンパク質レベルの増加は、未処理のHULMと比較して増加しました（P<0.05）。MJ処理された細胞は、CTNNB1、CCND1、CCND1、WNT5A、WNT5B、WNT9Aを含む36の遺伝子のRNA発現でダウンレギュレーションを示し、QRT-PCRの結果を確認するコントロールと比較して、Wnt拮抗薬遺伝子WIF1、Prickle1、およびDKK1を含む34の遺伝子の発現において上方制御。 結論：私たちの研究は、UFSのEZH2とWnt/β-カテニンシグナル伝達経路の間の新しいリンクを提供します。MJでEZH2を標的とすると、モデルでのWnt/β-カテニンシグナル伝達の活性化が妨げられます。MJは、人間の臨床試験で安全で効率的に証明されているため、有利な臨床的有用性を備えたUFSに対する非ホルモン、および費用対効果の高い治療として有望な治療オプションを提供する可能性があります。
目的：EZH2とWnt/β-カテニンシグナル伝達と子宮筋腫（UFS）の病因におけるその役割を調査し、UFに対する天然化合物ジャスモン酸メチル（MJ）の潜在的な効果を調査する。 設計：EZH2発現アデノウイルスまたは化学EZH2阻害剤（DZNEP）をそれぞれ使用したヒト子宮平滑筋腫（HULM）細胞では、EZH2の過剰発現または阻害が達成されました。HULMおよび正常な子宮平滑筋（UTSM）細胞をMJ（0.1mm-3mm）で処理し、いくつかの実験を採用しました。 設定：臨床検査患者：n/a。 介入：ジャスモン酸メチル主な結果測定：EZH2、β-カテニン、およびPCNAのタンパク質発現は、Wntリガンド（Wnt5a、Wnt5b、およびWnt 9a）、WISP1の遺伝子発現変化によって測定されました。、ctnnb1およびqrt-pcrを使用したその応答性遺伝子pitx2。いくつかのマーカーのタンパク質およびRNAレベルは、EZH2およびβ-カテニン、細胞外マトリックスマーカーコラーゲンタイプ1（COL1A1）およびフィブロネクチン（FN）、フィブロネクチン（FN）、増殖マーカーCyclin D1（CCND1）およびPCNA、PCNA、腫瘍、腫瘍、腫瘍、PCNAを含むMJ処理または未処理のHULM細胞で測定しました。-SuppressorマーカーP21およびアポトーシスマーカー（Bax、Cytochrome-Cおよび切断されたカスパーゼ3）。 結果：EZH2の過剰発現は、いくつかのWNTリガンド遺伝子発現（PITX2、WISP1、WNT5A、WNT5B、およびWNT9A）を有意に増加させ、β-カテニンとPCNAの核移行、最終的にHULM細胞増殖を増加させました。EZH2阻害は、未処理のHULMと比較してPCNA、Cyclind1、およびPitx2タンパク質発現と同様に、前述の遺伝子が有意に減少したWnt/β-カテニンシグナル伝達活性化をブロックしました（P <0.05）。MJは、用量依存的および時間依存的にHULM細胞に強力な抗増殖効果を示した（P <0.05）。興味深いことに、線量範囲（0.1〜0.5 mm）は、正常なUTSM細胞ではなくHULMに選択的成長阻害効果を示しました。24時間0.5 mmでのMJ治療。EZH2、β-カテニン、Col1A1、FN、CCND1、PCNA、WISP1、およびPITX2のタンパク質とRNAレベルの両方が有意に減少し、P21、BAX、シトクロムC、およびクリーブカスパーゼ-3のタンパク質レベルの増加は、未処理のHULMと比較して増加しました（P<0.05）。MJ処理された細胞は、CTNNB1、CCND1、CCND1、WNT5A、WNT5B、WNT9Aを含む36の遺伝子のRNA発現でダウンレギュレーションを示し、QRT-PCRの結果を確認するコントロールと比較して、Wnt拮抗薬遺伝子WIF1、Prickle1、およびDKK1を含む34の遺伝子の発現において上方制御。 結論：私たちの研究は、UFSのEZH2とWnt/β-カテニンシグナル伝達経路の間の新しいリンクを提供します。MJでEZH2を標的とすると、モデルでのWnt/β-カテニンシグナル伝達の活性化が妨げられます。MJは、人間の臨床試験で安全で効率的に証明されているため、有利な臨床的有用性を備えたUFSに対する非ホルモン、および費用対効果の高い治療として有望な治療オプションを提供する可能性があります。
OBJECTIVE: To investigate the link between EZH2 and Wnt/β-catenin signaling and its role in uterine fibroids (UFs) pathogenesis, and to explore the potential effect of natural compound Methyl Jasmonate (MJ) against UFs. DESIGN: EZH2 overexpression or inhibition was achieved in Human uterine leiomyoma (HuLM) cells using EZH2-expressing adenovirus or chemical EZH2-inhibitor (DZNep), respectively. HuLM and normal uterine smooth muscle (UTSM) cells were treated with (0.1mM-3mM) of MJ and several experiments were employed. SETTING: Laboratory study PATIENTS(S): N/A. INTERVENTION(S): Methyl Jasmonate MAIN OUTCOME MEASURE(S): Protein expression of EZH2, β-catenin, and PCNA was measured by Western blot as well as gene expression alterations of Wnt ligands (Wnt5A, Wnt5b, and Wnt 9A), WISP1, CTNNB1 and its responsive gene PITX2 using qRT-PCR. Protein and RNA levels of several markers were measured in MJ-treated or untreated HuLM cells, including EZH2 and β-catenin, extracellular matrix markers collagen type1(COL1A1) and Fibronectin (FN), proliferation markers Cyclin D1 (CCND1) and PCNA, tumor-suppressor marker p21 and apoptotic markers (Bax, Cytochrome-c and cleaved caspase 3). RESULTS: EZH2 overexpression significantly increased several Wnt ligands gene expression (PITX2, WISP1, WNT5A, WNT5B, and WNT9A) which increased nuclear translocation of β-catenin and PCNA and eventually HuLM cell proliferation. EZH2 inhibition blocked Wnt/ β-catenin signaling activation where the aforementioned genes were significantly decreased as well as PCNA, CyclinD1 and PITX2 protein expression compared to untreated HuLM (P<0.05). MJ showed a potent anti-proliferative effect on HuLM cells in a dose- and time-dependent manner (P<0.05). Interestingly, the dose range (0.1-0.5 mM) showed a selective growth-inhibitory effect on HuLM not normal UTSM cells. MJ treatment at 0.5 mM for 24 hr. significantly decreased both protein and RNA levels of EZH2, β-catenin, COL1A1, FN, CCND1, PCNA, WISP1, and PITX2, while increased protein levels of p21, Bax, Cytochrome-c and cleaved caspase-3 compared to untreated HuLM (P<0.05). MJ treated cells exhibited downregulation in RNA expression of 36 genes including CTNNB1, CCND1, Wnt5A, Wnt5B, Wnt9A and upregulation in the expression of 34 genes including Wnt antagonist genes WIF1, PRICKlE1, and DKK1 compared to control, confirming the qRT-PCR results. CONCLUSION: Our studies provide a novel link between EZH2 and Wnt/β-catenin signaling pathway in UFs. Targeting EZH2 with MJ interferes with the activation of wnt/β-catenin signaling in our model. MJ might offer a promising therapeutic option as a non-hormonal, and cost-effective treatment against UFs with favorable clinical utility, pending proven safe and efficient in human clinical trials.
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