H3K27変化したびまん性正中線膠腫の治療のためにPaxalisibと組み合わせたONC201

未分類: びまん性内在性橋神経膠腫 (DIPG) を含むびまん性正中神経膠腫 (DMG) は、最も致死性の高い小児がんです。緩和的放射線療法は確立された唯一の治療法であり、患者の生存期間中央値は 9 ～ 11 か月です。ONC201 は、DMG において前臨床および新たな臨床効果が示されている DRD2 アンタゴニストおよび ClpP アゴニストです。ただし、ONC201 治療に対する DIPG の応答メカニズムを特定し、反復するゲノムの特徴が応答に影響を与えるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。私たちは、システム生物学的アプローチを用いて、ONC201 がミトコンドリアプロテアーゼ ClpP の強力なアゴニズムを誘発し、電子伝達鎖およびトリカルボン酸サイクルタンパク質のタンパク質分解を促進することを示しました。PIK3CA 変異を有する DIPG は ONC201 に対する感受性の増加を示しましたが、TP53 変異を有する DIPG はより耐性でした。代謝適応と ONC201 に対する感受性の低下は、酸化還元活性化 PI3K/Akt シグナル伝達によって促進され、これは脳浸透性 PI3K/Akt 阻害剤であるパキサリシブを使用して打ち消すことができました。これらの発見は、ONC201 とパキサリシブの強力な抗 DIPG/DMG 薬物動態学的および薬力学的特性と相まって、進行中の DIPG/DMG 併用臨床第 II 相臨床試験 NCT05009992 の理論的根拠を提供しました。 重要性：PI3K/Aktシグナル伝達は、びまん性内在性橋神経膠腫におけるONC201を介したミトコンドリアエネルギー恒常性の破壊に対する代謝適応を促進し、ONC201とPI3K/Akt阻害剤パキサリシブを使用した併用治療戦略の有用性を強調している。

UNLABELLED: Diffuse midline gliomas (DMG), including diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPG), are the most lethal of childhood cancers. Palliative radiotherapy is the only established treatment, with median patient survival of 9 to 11 months. ONC201 is a DRD2 antagonist and ClpP agonist that has shown preclinical and emerging clinical efficacy in DMG. However, further work is needed to identify the mechanisms of response of DIPGs to ONC201 treatment and to determine whether recurring genomic features influence response. Using a systems-biological approach, we showed that ONC201 elicits potent agonism of the mitochondrial protease ClpP to drive proteolysis of electron transport chain and tricarboxylic acid cycle proteins. DIPGs harboring PIK3CA mutations showed increased sensitivity to ONC201, whereas those harboring TP53 mutations were more resistant. Metabolic adaptation and reduced sensitivity to ONC201 was promoted by redox-activated PI3K/Akt signaling, which could be counteracted using the brain penetrant PI3K/Akt inhibitor, paxalisib. Together, these discoveries coupled with the powerful anti-DIPG/DMG pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of ONC201 and paxalisib have provided the rationale for the ongoing DIPG/DMG phase II combination clinical trial NCT05009992. SIGNIFICANCE: PI3K/Akt signaling promotes metabolic adaptation to ONC201-mediated disruption of mitochondrial energy homeostasis in diffuse intrinsic pontine glioma, highlighting the utility of a combination treatment strategy using ONC201 and the PI3K/Akt inhibitor paxalisib.