選択的Wee1阻害剤は、in vitroで抗腫瘍活性をもたらし、骨髄抑制と相関しています

Wee1は、いくつかの癌タイプで高度に発現するチロシンキナーゼです。Wee1阻害は、腫瘍細胞の増殖の抑制と、DNA損傷剤の効果に対する細胞の感作につながる可能性があります。AZD1775は、骨髄抑制が用量制限毒性として観察されている非選択的wee1阻害剤です。構造ベースの薬物設計（SBDD）を適用して、PLK1に対してAZD1775よりも優れた選択性を示す非常に選択的なWEE1阻害剤を迅速に生成しました。本明細書に記載されている選択的wee1阻害剤は依然としてin vitro抗腫瘍効果を達成しているが、血小板減少症はin vitroで依然として観察された。

Wee1 is a tyrosine kinase that is highly expressed in several cancer types. Wee1 inhibition can lead to suppression of tumor cell proliferation and sensitization of cells to the effects of DNA-damaging agents. AZD1775 is a nonselective Wee1 inhibitor for which myelosuppression has been observed as a dose-limiting toxicity. We have applied structure-based drug design (SBDD) to rapidly generate highly selective Wee1 inhibitors that demonstrate better selectivity than AZD1775 against PLK1, which is known to cause myelosuppression (including thrombocytopenia) when inhibited. While selective Wee1 inhibitors described herein still achieved in vitro antitumor efficacy, thrombocytopenia was still observed in vitro.