進行肉腫の新しい標的治療

レビューの目的：このレビューの目的は、高度な肉腫の分子標的剤に関する最近の臨床試験の背後にある理論的根拠と結果を提供することです。 最近の発見：クラス初のEZH2阻害剤であるTazemetostatは、進行した上皮肉腫の治療に承認されました。滑膜肉腫では、病的SS18-SSX融合タンパク質とBAF複合体との相互作用により、合成致死性に基づく治療としてBRD9阻害剤を使用する洞察が得られました。MDM2の過剰発現は、p53機能を抑制するための重要なメカニズムであり、MDM2遺伝子増幅は、よく分化した脱分化された脂肪肉腫において病因です。2つのMDM2阻害剤、ミラデメタンとBI907828は、両方とも最適な投与に達し、MDM2増幅脂肪肉腫で有望な有効性を示しています。これらのMDM2阻害剤の両方について、後期極上の重要な研究が進行中です。脂肪肉腫におけるCDK4とMDM2の共増幅は、潜在的な療法としてCDK4/6阻害剤の理論的根拠も提供しました。輸出-1阻害剤であるSelinexorは、脱分化された脂肪肉腫における単一因子活性と、イマチニブと組み合わせた胃腸間質腫瘍の作用を示しています。最後に、mTOR阻害剤であるNab-sirolimusの新しい製剤は、最近、血管周囲上皮細胞腫瘍（ペコマ）について承認されました。 概要：分子誘導精密医療は、進行性肉腫患者のためにより活発な治療をもたらすために明るい未来を保持しています。

PURPOSE OF REVIEW: The purpose of this review is to provide the rationale and results behind recent clinical trials regarding molecular-targeted agents for advanced sarcomas. RECENT FINDINGS: Tazemetostat, a first-in-class EZH2 inhibitor, was approved to treat advanced epithelioid sarcoma. In synovial sarcoma, the interaction between pathognomonic SS18-SSX fusion protein and the BAF complex has brought insight in using BRD9 inhibitors as a treatment based on synthetic lethality. MDM2 overexpression is an important mechanism to suppress p53 function, and MDM2 gene amplification is pathognomonic in well differentiated and dedifferentiated liposarcoma. Two MDM2 inhibitors, milademetan and BI907828, have both reached the optimal dosing and have shown promising efficacy in MDM2-amplified liposarcoma. Late-stage pivotal studies are ongoing for both of these MDM2 inhibitors. The co-amplification of CDK4 and MDM2 in liposarcoma also provided a rationale for CDK4/6 inhibitors as a potential therapy. Selinexor, an exportin-1 inhibitor, has shown single-agent activity in dedifferentiated liposarcoma and action in gastrointestinal stromal tumour in combination with imatinib. Lastly, a new formulation of mTOR inhibitor, nab-sirolimus, was recently approved for perivascular epithelioid cell tumour (PEComa). SUMMARY: Molecular-guided precision medicine holds a bright future in bringing more active treatments for advanced sarcoma patients.