BRCA1不足は、転移と免疫療法耐性を促進する過症の酸性腫瘍微小環境を誘導します

癌転移は、多くの要因の影響を受ける非常に複雑なプロセスです。酸性微小環境は、免疫細胞活性を妨げると同時に、血管に向かって癌細胞の移動を促進する可能性があります。ここでは、BRCA1変異体およびほとんどのBRCA1-low乳房がんに酸性腫瘍寛容な微小環境（ATPME）を誘導するシアリルトランスフェラーゼによって媒介されるメカニズムを特定しました。ST8SIA4によって媒介された過症は、乳腺上皮二重層構造を摂動し、PD-L1およびPD1発現を増加させてATPMEと免疫抑制微小環境を生成しました。機械的には、BRCA1欠乏症がVEGF-AとIL6の発現を増加させ、TGFβ-ST8SIA4シグナル伝達を活性化しました。高レベルのST8SIA4は、乳腺細胞の免疫介護からの脱出を促進し、転移とαPD1治療への耐性を促進する乳腺上皮膜上のポリシアル酸（PSA）の蓄積をもたらしました。シアリルトランスフェラーゼ阻害剤3fax-ペラセチルneu5acは、ATPMEを中和し、CD8 T細胞を活性化することにより免疫チェックポイント遮断に癌を感作し、腫瘍の成長と転移を阻害しました。一緒に、これらの発見は、高いレベルのPSAを持つ癌の潜在的な治療オプションを特定します。

Cancer metastasis is an extremely complex process affected by many factors. An acidic microenvironment can drive cancer cell migration towards blood vessels while also hampering immune cell activity. Here, we identified a mechanism mediated by sialyltransferases that induces an acidic tumor permissive microenvironment (ATPME) in BRCA1-mutant and most BRCA1-low breast cancers. Hypersialylation mediated by ST8SIA4 perturbed the mammary epithelial bilayer structure and generated an ATPME and immunosuppressive microenvironment with increased PD-L1 and PD1 expression. Mechanistically, BRCA1 deficiency increased expression of VEGF-A and IL6 to activate TGFβ-ST8SIA4 signaling. High levels of ST8SIA4 led to accumulation of polysialic acid (PSA) on mammary epithelial membranes that facilitated escape of cancer cells from immunosurveillance, promoting metastasis and resistance to αPD1 treatment. The sialyltransferase inhibitor 3Fax-Peracetyl Neu5Ac neutralized the ATPME, sensitized cancers to immune checkpoint blockade by activating CD8 T cells, and inhibited tumor growth and metastasis. Together, these findings identify a potential therapeutic option for cancers with a high level of PSA.