アセトアミノフェン誘発アラニンアミノトランスフェラーゼの上昇のアセトアミノフェンのマルチOMICモザイクモデル

背景：アセトアミノフェン（APAP）は、米国患者のアルコール後の最も一般的な原因肝障害です。APAPの治療用量を服用している患者の肝障害とその後の肝再生の予測は、メタボロミクスやゲノミクスなどの新しい「OMIC方法」を使用して可能になる場合があります。マルチムーミック技術により、損傷と再生の新しいメカニズムを見つける能力が向上します。 方法：0（ベースライン）、4、7、10、13、および16日で得られた血液サンプルで1日あたり4 gのAPAPを1日あたり4 g以上投与した患者のランダム化比較試験からのメタボロミクスデータとゲノムデータを使用しました。統合分析で予測される臨床結果として最高のALTを使用しました。ペナルティの回帰を使用して遺伝的変異体と0日目の代謝産物レベルの関係をモデル化し、代謝産物全体の共局在スキャンを実行して、代謝物発現の遺伝的に調節された成分をALTの上昇と関連付けました。ゲノムワイド関連研究（GWAS）分析は、年齢、性別、および共変量として含まれる最初の5つの主成分により、線形回帰を使用して、ALTの上昇と代謝産物レベルのために実施されました。共局在は、加重合計テストを介してテストされました。 結果：モデル化された164の代謝産物のうち、120は予測精度の基準を満たし、遺伝子分析のために保持されました。ゲノム検査後、8つの代謝物が遺伝的制御下にあり、治療的アセトアミノフェンによるALTの上昇を予測していることがわかりました。代謝産物は、3-オキソマレート、アラント酸、二リン酸、L-カルニチン、L-プロリン、マルトース、およびオルニチンでした。これらの遺伝子は、トリカルボン酸サイクル（TCA）、尿素分解経路、グルタチオン生産、ミトコンドリアエネルギー生産、およびマルトース代謝において重要です。 結論：このマルチオームアプローチを使用して、メタボロミックデータとゲノムデータを統合して、下流の代謝物を制御する遺伝子の識別を可能にします。これらの発見は、ミトコンドリアのエネルギー生産をAPAP誘発性肝障害に重要であると特定した以前の研究を確認し、治療的APAP肝障害における尿素サイクルの重要性を示す以前の研究を確認しました。

BACKGROUND: Acetaminophen (APAP) is the most common cause liver injury following alcohol in US patients. Predicting liver injury and subsequent hepatic regeneration in patients taking therapeutic doses of APAP may be possible using new 'omic methods such as metabolomics and genomics. Multi'omic techniques increase our ability to find new mechanisms of injury and regeneration. METHODS: We used metabolomic and genomic data from a randomized controlled trial of patients administered 4 g of APAP per day for 14 days or longer with blood samples obtained at 0 (baseline), 4, 7, 10, 13 and 16 days. We used the highest ALT as the clinical outcome to be predicted in our integrated analysis. We used penalized regression to model the relationship between genetic variants and day 0 metabolite level, and then performed a metabolite-wide colocalization scan to associate the genetically regulated component of metabolite expression with ALT elevation. Genome-wide association study (GWAS) analyses were conducted for ALT elevation and metabolite level using linear regression, with age, sex, and the first five principal components included as covariates. Colocalization was tested via a weighted sum test. RESULTS: Out of the 164 metabolites modeled, 120 met the criteria for predictive accuracy and were retained for genetic analyses. After genomic examination, eight metabolites were found to be under genetic control and predictive of ALT elevation due to therapeutic acetaminophen. The metabolites were: 3-oxalomalate, allantoate, diphosphate, L-carnitine, L-proline, maltose, and ornithine. These genes are important in the tricarboxylic acid cycle (TCA), urea breakdown pathway, glutathione production, mitochondrial energy production, and maltose metabolism. CONCLUSIONS: This multi'omic approach can be used to integrate metabolomic and genomic data allowing identification of genes that control downstream metabolites. These findings confirm prior work that have identified mitochondrial energy production as critical to APAP induced liver injury and have confirmed our prior work that demonstrate the importance of the urea cycle in therapeutic APAP liver injury.