ストレプトゾトシンは、p53シグナル伝達活性化により腎近位尿細管損傷を誘導します

主に臨床設定で神経内分泌腫瘍（NETS）を治療するために使用される抗がん剤であるストレプトゾトシン（STZ）は、グルコーストランスポーター、Glut2を介して膵臓β細胞または近位尿細管上皮細胞に組み込まれます。しかし、腎臓細胞に対するその細胞毒性効果は過小評価されており、根本的なメカニズムは不明のままです。ここで、DNA損傷とその後のP53シグナル伝達がSTZ誘発性尿細管上皮損傷の発症に関与していることを実証しました。STZで治療された正味患者の尿細管上皮DNA損傷を検出しました。in vitroでのSTZ処理尿細管上皮細胞の偏りのないトランスクリプトミクスは、p53シグナル伝達経路の活性化を示しました。STZはDNA損傷を誘導し、P53シグナル伝達を用量依存的にin vivoで活性化し、膜輸送体の減少をもたらしました。p53およびナトリウムグルコース輸送体2（SGLT2）の薬理学的阻害は、STZ誘発性上皮損傷を緩和しました。しかし、膵臓β細胞に対するSTZの細胞毒性効果は、SGLT2阻害剤処理マウスに保存されていました。現在の結果は、STZの近位尿細管特異的細胞毒性とin vivoの基礎となるメカニズムを示しています。β細胞に対するSTZの細胞毒性効果はダパグリフロジンによって損なわれなかったため、SGLT2阻害剤による前処理は、STZで治療されたNET患者の腎障害の予防治療薬としての可能性があります。

Streptozotocin (STZ), an anti-cancer drug that is primarily used to treat neuroendocrine tumors (NETs) in clinical settings, is incorporated into pancreatic β-cells or proximal tubular epithelial cells through the glucose transporter, GLUT2. However, its cytotoxic effects on kidney cells have been underestimated and the underlying mechanisms remain unclear. We herein demonstrated that DNA damage and subsequent p53 signaling were responsible for the development of STZ-induced tubular epithelial injury. We detected tubular epithelial DNA damage in NET patients treated with STZ. Unbiased transcriptomics of STZ-treated tubular epithelial cells in vitro showed the activation of the p53 signaling pathway. STZ induced DNA damage and activated p53 signaling in vivo in a dose-dependent manner, resulting in reduced membrane transporters. The pharmacological inhibition of p53 and sodium-glucose transporter 2 (SGLT2) mitigated STZ-induced epithelial injury. However, the cytotoxic effects of STZ on pancreatic β-cells were preserved in SGLT2 inhibitor-treated mice. The present results demonstrate the proximal tubular-specific cytotoxicity of STZ and the underlying mechanisms in vivo. Since the cytotoxic effects of STZ against β-cells were not impaired by dapagliflozin, pretreatment with an SGLT2 inhibitor has potential as a preventative remedy for kidney injury in NET patients treated with STZ.