LINC00938は、酸化ストレスを調節し、JNK/P38 MAPKシグナル伝達経路を阻害することにより、低酸素虚血性脳症誘発性新生児脳損傷を緩和します

低酸素虚血性脳症（HIE）は、中枢神経系（CNS）の永続的な損傷と新生児死亡さえもつながる重要な要因です。長い非コーディングRNA（LNCRNA）は、神経系疾患の病因に関与することが示されています。LINC00938は、神経変性疾患に関与していると報告されている遺伝子間LNCRNAです。ただし、新生児HIEの神経損傷におけるLINC00938の潜在的な役割は未定です。ここでは、HIEとの新生児の全血におけるLINC00938の発現が非HIEグループと比較してダウンレギュレートされていることがわかりました。機能的研究により、LINC00938の発現は、酸素 - グルコース剥奪（OGD）誘発SH-SY5Yで有意に減少したことが明らかになりました。Linc00938のノックダウンは、Bax、Cleaved-Caspase3のタンパク質レベルを増加させ、Bcl-2の発現を減少させることにより、神経細胞のアポトーシスを誘導しました。さらに、LINC00938の過剰発現により、SH-SY5YのアポトーシスがOGD損傷からのアポトーシスが防止されました。RNA-seq分析は、MAPKシグナル伝達がLINC00938の抗アポトーシス機能に関与していることを示しました。LINC00938ノックダウンは、C-Jun-N末端キナーゼ（JNK）、P38マイトジェン活性化プロテインキナーゼの活性化を誘導し、ERKシグナル伝達の活性化を阻害しました。ただし、LINC00938は、ERKシグナル伝達経路の調節ではなく、JNKおよびP38 MAPKのリン酸化を抑制することにより、OGD誘発SH-SY5Yにおいて神経保護的役割を果たします。さらなる分析により、神経細胞の細胞アポトーシスは反応性酸素種（ROS）の上昇に依存しており、LINC00938ノックダウンSH-SY5Yにミトコンドリア機能障害をもたらすことが示されました。ROS阻害剤N-アセチルシステインアミド（NACA）で前処理したLINC00938ノックダウン誘発性酸化ストレスとミトコンドリア機能障害を劇的に抑制し、細胞アポトーシスを誘発しました。さらに、NACA治療は、OGD誘導SH-SY5YにおけるP-JNKとP-P38の発現を有意に減少させました。さらに、LINC00938の過剰発現は、ゼブラフィッシュのCOCL2誘発性低酸素HIEモデルの酸化ストレスを緩和することにより、中枢神経系の細胞アポトーシスを抑制することにより、特に神経保護効果を示しました。まとめると、これらの結果は、LINC00938がHIE条件下でのCNSの酸化ストレスとアポトーシスを阻害する神経保護因子として作用できることを示唆しています。

Hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) is an important factor leading to permanent damage of central nervous system (CNS) and even neonatal death. Long non-coding RNAs (lncRNAs) has been shown to get involved in the pathogenesis of nervous system diseases. LINC00938 is an intergenic lncRNA which is reported to be involved in neurodegenerative disease. However, the potential role of LINC00938 in nerve injury of neonatal HIE is undetermined. Here, we found that the expression of LINC00938 in the whole blood of neonates with HIE was downregulated compared with the non-HIE group. Functional study revealed that the expression of LINC00938 was significantly decreased in oxygen-glucose deprivation (OGD)-induced SH-SY5Y. Knockdown of LINC00938 induced the neural cell apoptosis by increased the protein level of Bax, Cleaved-Caspase3 and decreased the expression of Bcl-2. In addition, overexpression of LINC00938 prevented the apoptosis of SH-SY5Y from OGD injury. RNA-seq analysis showed that MAPK signaling was involved in the anti-apoptosis function of LINC00938. LINC00938 knockdown induced the activation of c-Jun-N-terminal kinase (JNK), p38 mitogen-activated protein kinase, and inhibited the activation of ERK signaling. However, LINC00938 play neuroprotective role in OGD-induced SH-SY5Y by suppression the phosphorylation of JNK and p38 MAPK rather than regulation of ERK signaling pathway. Further analyses illustrated that the cell apoptosis of neuronal cell was dependent on the elevation of reactive oxygen species (ROS) and result in mitochondria dysfunction in LINC00938 knockdown SH-SY5Y. Pretreated with ROS inhibitor N-acetylcysteine amide (NACA) dramatically suppressed LINC00938 knockdown induced oxidative stress and mitochondria dysfunction which induced cell apoptosis. In addition, NACA treatment significantly reduced the expression of p-JNK and p-p38 in OGD-induced SH-SY5Y. Furthermore, overexpression of LINC00938 displayed a notably neuroprotective effect by suppress central nervous system cell apoptosis via alleviating oxidative stress in CoCl2-induced hypoxic HIE model of zebrafish. Taken together, these results suggested that LINC00938 can act as a neuroprotective factor to inhibit oxidative stress and apoptosis of CNS under HIE conditions.