NR2F1は、神経発達障害についての新しい洞察を解明するマウス脳のミトコンドリアを形作るbbsoas

核受容体NR2F1は、胚および出生後の神経細胞の強力な転写調節因子として作用します。ヒトでは、NR2F1遺伝子の突然変異は、視力障害、知的障害、自閉症の特性を含む複数の臨床的特徴を特徴とするまれな神経発達障害であるBosch-boonstra-schaaf視神経炎症候群（BBSOA）を引き起こします。この研究では、ゲノム全体およびシリコ分析により、ニューロンの直接NR2F1転写コントロールの下での潜在的なゲノム標的として、核をエンコードした幅広いミトコンドリア遺伝子を特定しました。マウスの遺伝学、神経解剖学的およびイメージングアプローチを組み合わせることにより、成体マウス海馬神経因性ニッチ内の条件付きNR2F1機能喪失は、ミトコンドリア断片化と、新生neuronsの主要なミトコンドリアの断片化とダウンレギュレーションのミトコンドリア腫瘤の減少をもたらすことを実証しました。生存は損なわれています。重要なことに、検証済みのBbsoASモデルであるNR2F1-ヘテロ接合マウスの脳における、いくつかの核エンコードミトコンドリア遺伝子の調節不全と、主要なミトコンドリアタンパク質のダウンレギュレーションも発見されました。私たちのデータは、ニューロンにおけるミトコンドリア遺伝子発現調節ネットワークにおけるNR2F1の積極的な役割を指し、Bbsoasの病因におけるミトコンドリア機能障害の関与をサポートしています。

The nuclear receptor Nr2f1 acts as a strong transcriptional regulator in embryonic and postnatal neural cells. In humans, mutations in the NR2F1 gene cause the Bosch-Boonstra-Schaaf Optic Atrophy-intellectual Syndrome (BBSOAS), a rare neurodevelopmental disorder characterized by multiple clinical features including vision impairments, intellectual disability, and autistic traits. In this study, we identified, by genome-wide and in silico analyses, a wide set of nuclear-encoded mitochondrial genes as potential genomic targets under direct Nr2f1 transcriptional control in neurons. By combining mouse genetics, neuroanatomical and imaging approaches we demonstrated that conditional Nr2f1 loss-of-function within the adult mouse hippocampal neurogenic niche results in a reduced mitochondrial mass associated with mitochondrial fragmentation and downregulation of key mitochondrial proteins in newborn neurons, whose functional integration and survival are impaired. Importantly, we also found dysregulation of several nuclear-encoded mitochondrial genes and downregulation of key mitochondrial proteins in the brain of Nr2f1-heterozygous mice, a validated BBSOAS model. Our data point to an active role of Nr2f1 in the mitochondrial gene expression regulatory network in neurons and support the involvement of mitochondrial dysfunction in BBSOAS pathogenesis.