膵腺房細胞癌（PACC）および膵管腺癌（PDAC）の比較ゲノム分析により、PACCの新しい実用的なゲノム異常が明らかになります。

目的：純粋な膵腺房細胞癌（PACC）は、確立された治療がないまれな悪性腫瘍です。PACCは、関与する複数の経路を伴う重要な遺伝的間腫瘍の不均一性を示しており、標的がん治療薬を使用してこの疾患を治療することを示唆しています。純粋なPACCの最大のデータセットの1つを集約して、ゲノムの変動性を調べ、患者固有の治療標的を調査しました。 実験設計：PACC標本（n = 51）は、市販の実験室でDNA（n = 29）または全エクソーム[n = 22]）およびRNA（全体のトランスクリプトーム、n = 29）の次世代シーケンス（NGS）を受けました。膵管腺癌のゲノムコホートの比較分析を実行しました（PDAC、n = 4205）。並行して、Huntsman Cancer Institute（HCI）で治療されたPACCの遡及的レビュー患者を実施しました。 結果：実際のデータセットには、PACCの51人の患者のサンプルが含まれていました。純粋なPACCとPDACの間に重要な分子の違いが見つかり、純粋なPACCのユニークな特性を強調しました。PACCの大きな違いには、PDACと比較して、より低いMAPKシグナル伝達と間質細胞の存在量が少ないことが含まれます。純粋なPACCは、BRCA1、BRCA2、およびPALB2の変異と大部分が一致するように、ヘテロ接合性のゲノム喪失を示しました。HCIで治療された7人の患者のうち、1人はBRAF-V600E変異を抱く腫瘍を持っていました。精密腫瘍学を活用して、この患者はEncorafenibとビニメチニブで治療されており、3年以上の非常に耐久性のある継続的な完全な反応を達成しています。 結論：PACCとPDACの間には、MAPKシグナル伝達経路のダウンレギュレーションや、間質細胞の存在量が少ないなど、大きな違いがあります。さらに、純粋なPACCのゲノム特性評価により、患者の治療を導くことができる頻繁な標的性の変化が明らかになりました。

PURPOSE: Pure pancreatic acinar cell carcinomas (PACC) are rare malignancies with no established treatment. PACC demonstrates significant genetic intertumoral heterogeneity with multiple pathways involved, suggesting using targeted cancer therapeutics to treat this disease. We aggregated one of the largest datasets of pure PACC to examine the genomic variability and explore patient-specific therapeutic targets. EXPERIMENTAL DESIGN: PACC specimens (n=51) underwent next-generation sequencing (NGS) of DNA (n=29) or whole exome [n=22]) and RNA (whole transcriptome, n=29) at a commercial laboratory. We performed comparative analyses of a genomic cohort of pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC, n=4205). In parallel, we conducted a retrospective review patients with PACC treated at Huntsman Cancer Institute (HCI). RESULTS: The real-world dataset included samples from 51 patients with PACC. We found key molecular differences between pure PACC and PDAC, highlighting the unique characteristics of pure PACC. Major differences in PACC include lower MAPK signaling and less stromal cell abundance compared to PDAC. Pure PACC showed genomic loss-of-heterozygosity to largely coincide with mutations in BRCA1, BRCA2, and PALB2. Of the seven patients treated at HCI, one had a tumor that harbored a BRAF-V600E mutation. Leveraging precision oncology, this patient is being treated with encorafenib plus binimetinib, achieving an exceptionally durable and ongoing complete response of more than three years. CONCLUSIONS: There are major differences between PACC and PDAC, including downregulation of the MAPK signaling pathway, and less stromal cell abundance. In addition, genomic characterization of pure PACC revealed frequent targetable alterations, which can guide patient treatment.