マクロファージにおけるEGF受容体依存性TLR7シグナル伝達は、三日月形の糸球体腎炎の糸球体損傷を促進する

糸球体腎炎（GN）は、炎症性疾患のグループであり、世界中の罹患率と死亡率の重要な原因です。炎症プロセスの開始は、GNのタイプごとにまったく異なります。しかし、各GNは、好中球とマクロファージと三日月形成による急性炎症によって一般的かつさまざまに特徴付けられ、糸球体の死につながります。Toll様受容体（TLR）7は、自己RNAのセンサーであり、ヒトおよびマウスGNの病因に関与しています。ここでは、TLR7が重度の三日月性GNのマウスモデルである腎毒性血清腎炎（NTN）の糸球体損傷を悪化させることを示しています。TLR7 - / - マウスはNTNに耐性がありましたが、TLR7 - / - マウスは、体液性免疫の重大な欠陥なしに野生型マウスに匹敵する免疫複合堆積を示し、内因性TLR7リガンドが植え肺炎を促進することを示唆しています。TLR7は、GNの糸球体のマクロファージでのみ発現していましたが、糸球体在住細胞または好中球では発現しませんでした。さらに、受容体型チロシンキナーゼである表皮成長因子受容体（EGFR）が、マクロファージのTLR7シグナル伝達に不可欠であることを発見しました。機械的に、EGFRはTLR7刺激時にTLR7と物理的に相互作用し、EGFR阻害剤はTLR7チロシン残基のリン酸化を完全にブロックしました。EGFR阻害剤は、野生型マウスの糸球体損傷を減衰させ、EGFR阻害剤による追加の糸球体保護効果はTLR7 - / - マウスで観察されませんでした。最後に、マクロファージにEGFRを欠くマウスはNTNに耐性がありました。この研究は、マクロファージにおけるEGFR依存性TLR7シグナル伝達が、三日月形のGNの糸球体損傷に不可欠であることを明確に実証しました。

Glomerulonephritis (GN) is a group of inflammatory diseases and an important cause of morbidity and mortality worldwide. The initiation of the inflammatory process is quite different for each type of GN; however, each GN is characterized commonly and variably by acute inflammation with neutrophils and macrophages and crescent formation, leading to glomerular death. Toll-like receptor (TLR) 7 is a sensor for self-RNA and implicated in the pathogenesis of human and murine GN. Here, we show that TLR7 exacerbates glomerular injury in nephrotoxic serum nephritis (NTN), a murine model of severe crescentic GN. TLR7-/- mice were resistant to NTN, although TLR7-/- mice manifested comparable immune-complex deposition to wild-type mice without significant defects in humoral immunity, suggesting that endogenous TLR7 ligands accelerate glomerular injury. TLR7 was expressed exclusively in macrophages in glomeruli in GN but not in glomerular resident cells or neutrophils. Furthermore, we discovered that epidermal growth factor receptor (EGFR), a receptor-type tyrosine kinase, is essential for TLR7 signaling in macrophages. Mechanistically, EGFR physically interacted with TLR7 upon TLR7 stimulation, and EGFR inhibitor completely blocked the phosphorylation of TLR7 tyrosine residue(s). EGFR inhibitor attenuated glomerular damage in wild-type mice, and no additional glomerular protective effects by EGFR inhibitor were observed in TLR7-/- mice. Finally, mice lacking EGFR in macrophages were resistant to NTN. This study clearly demonstrated that EGFR-dependent TLR7 signaling in macrophages is essential for glomerular injury in crescentic GN.