世界中のレクリエーション薬物市場に登場している構造的に異なる非フェンタニルオピオイドの比較神経薬理学

背景：新規合成オピオイド（NSO）の出現は、オピオイドの過剰摂取危機に貢献しています。フェンタニル類似体は歴史的にNSO市場を支配してきましたが、非フェンタニル化合物へのシフトが現在発生しています。 方法：ここでは、モルヒネやフェンタニルと比較して、U-47700、アイソトニタゼン、ブロルフィン、およびn-デセチルアイソトニタゼンを含む、構造的に異なる非フェンタニルNSOSの神経薬理学を調べました。ラット脳組織におけるオピオイド受容体結合アッセイを使用して、およびヒトMU-オピオイド受容体（MOR）を発現する細胞のフォルスコリン刺激cAMP蓄積を監視することにより、化合物をin vitroで試験しました。化合物を雄のSprague-Dawleyラットに皮下投与し、ホットプレートの防止、カタロプシースコア、および体温の変化を測定しました。 結果：受容体結合の結果は、すべての化合物のMOR選択性が高いことを明らかにしました。MOR親和性は、モルヒネとフェンタニル（すなわち、NM）に匹敵します。すべての薬物は、周期的なアンプアッセイで完全効果のMORアゴニストとして作用しましたが、ニタゼン類似体は他の薬物（すなわち、NM）と比較してより大きな機能性（つまりPM）を持っていました。ラットに投与すると、すべての化合物がオピオイド様の抗侵害受容、カタロプレイ、および体温の変化を誘導しましたが、ニタゼンは最も強力でした。フェンタニルと同様に、ニタゼンはモルヒネと比較した場合、in vivo効果の発症と低下をより速くしました。抗侵害受容およびカタレプシー（ED50S）を誘導するin vivoの効力は、in vitro機能性（すなわち、EC50S）と相関していたが、MORでの結合親和性（すなわち、KIS）と相関していた。 結論：集合的に、私たちの調査結果は、非フェンタニルNSOSがオピオイドを使用する個人に重大な危険をもたらすことを示しています。合成オピオイドが秘密の薬物市場に出現する際に、合成オピオイドを特定して特徴付けるためには、継続的な警戒が必要です。

BACKGROUND: The emergence of novel synthetic opioids (NSOs) is contributing to the opioid overdose crisis. While fentanyl analogs have historically dominated the NSO market, a shift towards non-fentanyl compounds is now occurring. METHODS: Here, we examined the neuropharmacology of structurally distinct non-fentanyl NSOs, including U-47700, isotonitazene, brorphine, and N-desethyl isotonitazene, as compared to morphine and fentanyl. Compounds were tested in vitro using opioid receptor binding assays in rat brain tissue and by monitoring forskolin-stimulated cAMP accumulation in cells expressing the human mu-opioid receptor (MOR). Compounds were administered subcutaneously to male Sprague-Dawley rats, and hot plate antinociception, catalepsy score, and body temperature changes were measured. RESULTS: Receptor binding results revealed high MOR selectivity for all compounds, with MOR affinities comparable to those of morphine and fentanyl (i.e., nM). All drugs acted as full-efficacy MOR agonists in the cyclic AMP assay, but nitazene analogs had greater functional potencies (i.e., pM) compared to the other drugs (i.e., nM). When administered to rats, all compounds induced opioid-like antinociception, catalepsy, and body temperature changes, but nitazenes were the most potent. Similar to fentanyl, the nitazenes had faster onset and decline of in vivo effects when compared to morphine. In vivo potencies to induce antinociception and catalepsy (i.e., ED50s) correlated with in vitro functional potencies (i.e., EC50s) but not binding affinities (i.e., Kis) at MOR. CONCLUSIONS: Collectively, our findings indicate that non-fentanyl NSOs pose grave danger to those individuals who use opioids. Continued vigilance is needed to identify and characterize synthetic opioids as they emerge in clandestine drug markets.