レトロトラペゾイド核内のニューロメディンB発現ニューロンは呼吸性恒常性を調節し、成体マウスの安定した呼吸を促進します

動脈PCO2およびPO2をコードする呼吸化学受容体活性は、換気の重要な決定要因です。現在、ユープネの呼吸と呼吸器の恒常性を維持するためのいくつかの推定化学受容体メカニズムの相対的な重要性が議論されています。トランスクリプトームおよび解剖学的証拠は、ボンベシン関連ペプチドニューロメディン-B（NMB）発現が、高capnic換気反応を媒介するレトロトラペゾイド核（RTN）の化学受容体ニューロンを識別するが、機能的支持が欠落していることを示唆しています。この研究では、トランスジェニックNMB-CREマウスを生成し、CRE依存性細胞アブレーションとオプトジェネティクスを使用して、RTN NMBニューロンが成人の雄および雌マウスを呼吸するためにCO2-Depedentドライブが必要であるという仮説をテストしました。RTN NMBニューロンの約95％の選択的アブレーションは、肺胞の低換気による補償呼吸性アシドーシス、および重度の呼吸不安定性と呼吸に関連する睡眠遮断を引き起こします。RTN NMB病変に続いて、マウスは安静時に低酸素性であり、高酸素症中に重度の無呼吸を起こしやすく、酸素感受性メカニズム、おそらく末梢化学受容器がRTN NMBニューロンの喪失を補償することを示唆しています。興味深いことに、RTN NMB -Lesion後の換気は高炭酸ガスに反応しませんでしたが、CO2（凍結と回避）および低酸素換気反応に対する行動反応は保存されました。神経解剖学的マッピングは、RTN NMBニューロンが高度に担保されており、強い同側の好みを持つ柱と髄質の呼吸関連の中心を神経支配することを示しています。合わせて、この証拠は、RTN NMBニューロンが動脈PCO2/pHの呼吸効果に専念し、無傷の条件で呼吸器の恒常性を維持し、これらのニューロンの誤動作が人間の睡眠障害呼吸の特定の形態の病因の根底にあることを示唆しています。：呼吸器化学受容器は、神経呼吸運動出力を刺激して動脈PCO2およびPO2を調節し、それによって最適なガス交換を維持します。ボンボシン関連ペプチドニューロメディンBを発現するレトロトラペゾイド核（RTN）のニューロンは、このプロセスで重要であることが提案されていますが、機能的な証拠は確立されていません。ここでは、トランスジェニックマウスモデルを開発し、RTNニューロンが呼吸器の恒常性の基本であり、呼吸に対するCO2の刺激効果を媒介することを実証しました。我々の機能的および解剖学的データは、NMB発現RTNニューロンが、肺胞換気を呼吸および維持するためのCO2依存ドライブを媒介する神経メカニズムの不可欠な成分であることを示しています。この研究は、哺乳類の呼吸器恒常性におけるCO2およびO2センシングメカニズムの相互依存的かつ動的な統合の重要性を強調しています。

Respiratory chemoreceptor activity encoding arterial PCO2 and PO2 is a critical determinant of ventilation. Currently, the relative importance of several putative chemoreceptor mechanisms for maintaining eupneic breathing and respiratory homeostasis is debated. Transcriptomic and anatomical evidence suggest that bombesin-related peptide Neuromedin-B (Nmb) expression identifies chemoreceptor neurons in the retrotrapezoid nucleus (RTN) that mediate the hypercapnic ventilatory response, but functional support is missing. In this study, we generated a transgenic Nmb-Cre mouse and used Cre-dependent cell ablation and optogenetics to test the hypothesis that RTN Nmb neurons are necessary for the CO2-depedent drive to breathe in adult male and female mice. Selective ablation of ∼95% of RTN Nmb neurons causes compensated respiratory acidosis due to alveolar hypoventilation, as well as profound breathing instability and respiratory-related sleep disruption. Following RTN Nmb lesion, mice were hypoxemic at rest and were prone to severe apneas during hyperoxia, suggesting that oxygen-sensitive mechanisms, presumably the peripheral chemoreceptors, compensate for the loss of RTN Nmb neurons. Interestingly, ventilation following RTN Nmb -lesion was unresponsive to hypercapnia, but behavioral responses to CO2 (freezing and avoidance) and the hypoxia ventilatory response were preserved. Neuroanatomical mapping shows that RTN Nmb neurons are highly collateralized and innervate the respiratory-related centers in the pons and medulla with a strong ipsilateral preference. Together, this evidence suggests RTN Nmb neurons are dedicated to the respiratory effects of arterial PCO2/pH and maintain respiratory homeostasis in intact conditions and suggest that malfunction of these neurons could underlie the etiology of certain forms of sleep-disordered breathing in humans.Significance Statement:Respiratory chemoreceptors stimulate neural respiratory motor output to regulate arterial PCO2 and PO2, thereby maintaining optimal gas exchange. Neurons in the retrotrapezoid nucleus (RTN) that express the bombesin-related peptide Neuromedin-B are proposed to be important in this process, but functional evidence has not been established. Here, we developed a transgenic mouse model and demonstrated that RTN neurons are fundamental for respiratory homeostasis and mediate the stimulatory effects of CO2 on breathing. Our functional and anatomical data indicate that Nmb-expressing RTN neurons are an integral component of the neural mechanisms that mediate CO2-dependent drive to breathe and maintain alveolar ventilation. This work highlights the importance of the interdependent and dynamic integration of CO2- and O2-sensing mechanisms in respiratory homeostasis of mammals.