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GPR56は、脳の発達、血小板機能、癌などに腫瘍性の役割を果たしている広く発現した接着GPCR（AGPCR）です。ほぼすべてのAGPCRには、タンパク質リガンドに結合し、謎めいたテザーペプチドアゴニストを隠す細胞外領域があります。機械的またはせん断力のAGPCR受信は、GPCRオルソステリック部位への結合を可能にして、Gタンパク質シグナル伝達の活性化のためにAGPCRオルソステリック部位に結合することを可能にすると考えられています。AGPCR活性化のこの多段階メカニズムは標的にするのが困難であり、AGPCRを直接調節するツール化合物と潜在的な治療薬の必要性を強調しています。GPR56小分子活性化因子の細胞ベースのパイロットスクリーンを拡張して、200,000個以上の化合物をスクリーニングし、2つの有望なアゴニストを特定しました：2-（Furan-2-Ill）-1- [（4-フェニルフェニル）カルボニル]ピロリジン、または化合物4、およびプロパン-2-Ill-4-（2-ブロモフェニル）-2,7,7-トリメチル-5-オキソ-1,4,5,6,7,7,7,7,7,7,7,7-カルボン酸、または化合物36.化合物を活性化したGPR56受容体は、テザーアゴニストを損なうように排出され、切断が不足しています。化合物4は、グループVIII AGPCRSのサブセットを活性化し、化合物36はテストしたGPCRの中でGPR56に対して排他的な特異性を持っていました。化合物36 SAR分析により、シクロペンチル環に置き換えられたイソプロピルRグループとの類似体とCF3基に置き換えられたアナログが特定されました。アナログ36.40は、化合物36よりも40％増加し、GPR56テザーアゴニストから設計された合成ペプチド模倣薬よりも20倍強力でした。この画面で発見された新しいGPCR56ツール化合物は、GPR56機能の理解をさらに進め、AGPCRを標的とした治療薬の開発を支援するために使用できます。有意性ステートメント：接着Gタンパク質結合受容体（AGPCR）は、活性化の独自のメカニズムのために、利用可能な治療法のないGPCRの大規模で臨床的に関連するクラスです。GPR56は、がん転移、止血、ニューロン髄膜髄に関与する広く発現されたモデルAGPCRです。本研究では、GPR56の新規小分子アゴニストを特定しました。これらの分子は、これまでに最も強力な特定されたものの1つであり、GPR56標的治療の開発において有用なリードになる可能性があります。
GPR56は、脳の発達、血小板機能、癌などに腫瘍性の役割を果たしている広く発現した接着GPCR（AGPCR）です。ほぼすべてのAGPCRには、タンパク質リガンドに結合し、謎めいたテザーペプチドアゴニストを隠す細胞外領域があります。機械的またはせん断力のAGPCR受信は、GPCRオルソステリック部位への結合を可能にして、Gタンパク質シグナル伝達の活性化のためにAGPCRオルソステリック部位に結合することを可能にすると考えられています。AGPCR活性化のこの多段階メカニズムは標的にするのが困難であり、AGPCRを直接調節するツール化合物と潜在的な治療薬の必要性を強調しています。GPR56小分子活性化因子の細胞ベースのパイロットスクリーンを拡張して、200,000個以上の化合物をスクリーニングし、2つの有望なアゴニストを特定しました：2-（Furan-2-Ill）-1- [（4-フェニルフェニル）カルボニル]ピロリジン、または化合物4、およびプロパン-2-Ill-4-（2-ブロモフェニル）-2,7,7-トリメチル-5-オキソ-1,4,5,6,7,7,7,7,7,7,7,7-カルボン酸、または化合物36.化合物を活性化したGPR56受容体は、テザーアゴニストを損なうように排出され、切断が不足しています。化合物4は、グループVIII AGPCRSのサブセットを活性化し、化合物36はテストしたGPCRの中でGPR56に対して排他的な特異性を持っていました。化合物36 SAR分析により、シクロペンチル環に置き換えられたイソプロピルRグループとの類似体とCF3基に置き換えられたアナログが特定されました。アナログ36.40は、化合物36よりも40％増加し、GPR56テザーアゴニストから設計された合成ペプチド模倣薬よりも20倍強力でした。この画面で発見された新しいGPCR56ツール化合物は、GPR56機能の理解をさらに進め、AGPCRを標的とした治療薬の開発を支援するために使用できます。有意性ステートメント：接着Gタンパク質結合受容体（AGPCR）は、活性化の独自のメカニズムのために、利用可能な治療法のないGPCRの大規模で臨床的に関連するクラスです。GPR56は、がん転移、止血、ニューロン髄膜髄に関与する広く発現されたモデルAGPCRです。本研究では、GPR56の新規小分子アゴニストを特定しました。これらの分子は、これまでに最も強力な特定されたものの1つであり、GPR56標的治療の開発において有用なリードになる可能性があります。
GPR56 is a widely expressed adhesion GPCR (AGPCR) that has pleotropic roles in brain development, platelet function, cancer, and more. Nearly all AGPCRs possess extracellular regions that bind protein ligands and conceal a cryptic tethered peptide agonist. AGPCR reception of mechanical or shear force is thought to release the tethered agonist permitting its binding to the AGPCR orthosteric site for consequent activation of G protein signaling. This multistep mechanism of AGPCR activation is difficult to target, emphasizing the need for tool compounds and potential therapeutics that modulate AGPCRs directly. We expanded our cell-based pilot screen for GPR56 small molecule activators to screen >200,000 compounds and identified two promising agonists: 2-(furan-2-yl)-1-[(4-phenylphenyl)carbonyl]pyrrolidine, or compound 4, and propan-2-yl-4-(2-bromophenyl)-2,7,7-trimethyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylate, or compound 36. Both compounds activated GPR56 receptors enginered to have impaired tethered agonists and/or be cleavage deficient. Compound 4 activated a subset of group VIII AGPCRs while compound 36 had exclusive specificity for GPR56 among the GPCRs tested. Compound 36 SAR analysis identified an analog with the isopropyl R group replaced with a cyclopentyl ring and the electrophilic bromine replaced with a CF3 group. Analog 36.40 had 40% increased potency over compound 36 and was 20-fold more potent than synthetic peptidomimetics designed from the GPR56 tethered agonist. The new GPCR56 tool compounds discovered in this screen may be used to further advance understanding of GPR56 function and aid development of AGPCR-targeted therapeutics. SIGNIFICANCE STATEMENT: Adhesion G protein coupled receptors (AGPCRs) are a large, clinically relevant class of GPCRs with no available therapeutics, in part due to their unique mechanism of activation. GPR56 is a widely expressed model AGPCR involved in cancer metastasis, hemostasis, and neuron myelination. In the present study, we identified novel small molecule agonists for GPR56. These molecules are among the most potent identified thus far and may become useful leads in the development of a GPR56-targeted therapeutic.
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