免疫チェックポイント阻害剤で治療された転移性黒色腫患者の転帰の予測因子としての腫瘍微生物叢

非標識：新たな証拠は、腫瘍形成、癌免疫表現型、がんの進行、および多くの悪性腫瘍における治療結果における腫瘍微生物叢の重要な役割を支持しています。この研究では、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）で治療された転移性疾患の患者において、生存などの臨床結果に関連した転移性黒色腫腫瘍微生物叢と潜在的な役割を調査しました。Baseline腫瘍サンプルは、ICISによる治療前に転移性黒色腫の71人の患者から収集されました。バルクRNA-seqは、ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）腫瘍サンプルで実施されました。ICIS後の耐久性のある臨床上の利点（一次臨床エンドポイント）は、24か月以上全生存期間として定義され、一次薬レジメン（レスポンダー）に変更はありませんでした。{exotic}ツールを使用して、RNA-seq readsを処理して外因性シーケンスを慎重に識別しました。転移性黒色腫の71人の患者は、24歳から83歳の年齢の範囲で、59％は男性であり、55％はICI治療の開始後24か月以上生存しました。細菌、菌類、ウイルスなど、腫瘍RNA-seqで外因性の分類群が特定されました。遺伝子発現の違いと免疫療法の反応性と非応答性腫瘍の微生物の存在量が見つかりました。レスポンダーは、フソバクテリウム核形成を含むいくつかの微生物の著しい濃縮を示し、非応答者は真菌の濃縮といくつかの細菌を示しました。これらの微生物は、免疫関連の遺伝子発現シグネチャと相関していました。最後に、微生物の存在量と遺伝子発現の両方を使用した免疫療法による長期生存を予測するためのモデルが、いずれかのデータセットのみを使用してモデルよりも優れていることがわかりました。私たちの調査結果は、さらなる調査を保証し、ICIによる治療結果を改善するために、腫瘍微生物叢を修正するための治療戦略をサポートする可能性があります。 重要性：免疫療法で治療された転移性黒色腫の遺伝子と経路との腫瘍微生物叢と相互作用を分析し、免疫療法反応と免疫関連遺伝子発現シグネチャに関連するいくつかの微生物を特定しました。微生物の存在量と遺伝子発現を組み合わせた機械学習モデルは、免疫療法の反応を予測する際に、いずれかのデータセットのみを使用してモデルよりも優れています。

UNLABELLED: Emerging evidence supports the important role of the tumor microbiome in oncogenesis, cancer immune phenotype, cancer progression, and treatment outcomes in many malignancies. In this study, we investigated the metastatic melanoma tumor microbiome and potential roles in association with clinical outcomes, such as survival, in patients with metastatic disease treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs). Baseline tumor samples were collected from 71 patients with metastatic melanoma before treatment with ICIs. Bulk RNA-seq was conducted on the formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor samples. Durable clinical benefit (primary clinical endpoint) following ICIs was defined as overall survival ≥24 months and no change to the primary drug regimen (responders). We processed RNA-seq reads to carefully identify exogenous sequences using the {exotic}tool. The 71 patients with metastatic melanoma ranged in age from 24 to 83 years, 59% were male, and 55% survived >24 months following the initiation of ICI treatment. Exogenous taxa were identified in the tumor RNA-seq, including bacteria, fungi, and viruses. We found differences in gene expression and microbe abundances in immunotherapy responsive versus non-responsive tumors. Responders showed significant enrichment of several microbes including Fusobacterium nucleatum , and non-responders showed enrichment of fungi, as well as several bacteria. These microbes correlated with immune-related gene expression signatures. Finally, we found that models for predicting prolonged survival with immunotherapy using both microbe abundances and gene expression outperformed models using either dataset alone. Our findings warrant further investigation and potentially support therapeutic strategies to modify the tumor microbiome in order to improve treatment outcomes with ICIs. SIGNIFICANCE: We analyzed the tumor microbiome and interactions with genes and pathways in metastatic melanoma treated with immunotherapy, and identified several microbes associated with immunotherapy response and immune-related gene expression signatures. Machine learning models that combined microbe abundances and gene expression outperformed models using either dataset alone in predicting immunotherapy responses.