N-（2-クロロ-5-（3-（ピリジン-4-イル）-1H-ピラゾロ[3,4-B]ピリジン-5-イル）ピリジン-3-イル）-4-フルオロベンゼンゼンスルホンアミドの発見（FD274）急性骨髄性白血病の治療のための非常に強力なPI3K/mTORデュアル阻害剤として

PI3K-AKT-MTOR経路は、ヒト血液悪性腫瘍における高度に活性化されたシグナル伝達経路であり、急性骨髄性白血病（AML）療法の有望な標的として検証されています。ここでは、以前に報告されたFD223に基づいて、強力なPI3K/mTORデュアル阻害剤として、一連の7-アザインダゾール誘導体を設計および合成しました。その中で、化合物FD274は、PI3Kα/β/γ/δおよび0.65 nm、1.57 nm、0.65 nm、0.42 nm、および2.03 nmのMTORに対するIC50値で、優れたデュアルPI3K/mTOR阻害活性を示しました。。陽性の薬物ダクトリシブと比較して、FD274はin vitroでAML細胞株（それぞれ0.092μMおよび0.084μMのIC50値を持つHL-60およびMOLM-16）の有意な抗増殖を示しました。さらに、FD274は、in vivoでのHL-60異種移植モデルの腫瘍成長の用量依存性阻害を実証し、10 mg/kgの腹腔内注射量で腫瘍成長の91％阻害と観察可能毒性を示しました。これらの結果はすべて、FD274が有望なPI3K/MTOR標的抗AML薬物候補としてさらなる開発の可能性を持っていることを示唆しています。

PI3K-Akt-mTOR pathway is a highly activated signal transduction pathway in human hematological malignancies and has been validated as a promising target for acute myeloid leukemia (AML) therapy. Herein, we designed and synthesized a series of 7-azaindazole derivatives as potent PI3K/mTOR dual inhibitors based on our previously reported FD223. Among them, compound FD274 showed excellent dual PI3K/mTOR inhibitory activity, with IC50 values against PI3Kα/β/γ/δ and mTOR of 0.65 nM, 1.57 nM, 0.65 nM, 0.42 nM, and 2.03 nM, respectively, superior to compound FD223. Compared to the positive drug Dactolisib, FD274 exhibited significant anti-proliferation of AML cell lines (HL-60 and MOLM-16 with IC50 values of 0.092 μM and 0.084 μM, respectively) in vitro. Furthermore, FD274 demonstrated dose-dependent inhibition of tumor growth in the HL-60 xenograft model in vivo, with 91% inhibition of tumor growth at an intraperitoneal injection dose of 10 mg/kg and no observable toxicity. All of these results suggest that FD274 has potential for further development as a promising PI3K/mTOR targeted anti-AML drug candidate.