補体C3A受容体拮抗薬はタウの病理を緩和し、P301Sマウスの認知障害を改善する

アルツハイマー病 (AD) を含むヒトのタウオパチーは、病的な過剰リン酸化型のタウタンパク質の細胞内沈着を特徴とする神経変性疾患の主要なクラスです。補体系は多くのタンパク質で構成され、脳内の免疫活動を調節する複雑な制御ネットワークを形成します。新しい研究により、タウオパチーおよびADの発症における補体C3a受容体（C3aR）の重要な役割が実証されています。しかし、C3aR 活性化がタウオパチーにおけるタウ過剰リン酸化を媒介する根本的なメカニズムは、依然としてほとんど知られていない。今回我々は、タウオパチーとアルツハイマー病のマウスモデルである P301S マウスの脳で C3aR の発現が上方制御されていることを観察しました。C3aR を薬理学的に遮断すると、P301S マウスのシナプスの完全性が改善され、タウの過剰リン酸化が減少します。さらに、モリス水迷路でテストしたように、C3aR アンタゴニスト (C3aRA: SB 290157) の投与により空間記憶が改善されました。さらに、C3a 受容体アンタゴニストは、p35/CDK5 シグナル伝達を調節することによりタウの過剰リン酸化を阻害しました。要約すると、結果は、P301S マウスにおける過剰リン酸化タウの蓄積と行動障害において C3aR が重要な役割を果たしていることを示唆しています。C3aR は、AD を含むタウオパチー障害の治療における実行可能な治療標的となる可能性があります。データと資料の入手可能性: 現在の研究中に生成された、および/または現在の研究中に分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

Human tauopathies, including Alzheimer's disease (AD), are a major class of neurodegenerative diseases characterized by intracellular deposition of pathological hyperphosphorylated forms of Tau protein. Complement system is composed of many proteins, which form a complex regulatory network to modulate the immune activity in the brain. Emerging studies have demonstrated a critical role of complement C3a receptor (C3aR) in the development of tauopathy and AD. The underlying mechanisms by which C3aR activation mediates tau hyperphosphorylation in tauopathies, however, remains largely unknown. Here, we observed that the expression of C3aR is upregulated in the brains of P301S mice - a mouse model of tauopathy and AD. Pharmacologic blockade of C3aR ameliorates synaptic integrity and reduced tau hyperphosphorylation in P301S mice. Besides, the administration of C3aR antagonist (C3aRA: SB 290157) improved spatial memory as tested in the Morris water maze. Moreover, C3a receptor antagonist inhibited tau hyperphosphorylation by regulating p35/CDK5 signaling. In summary, results suggest that the C3aR plays an essential role in the accumulation of hyperphosphorylated Tau and behavioral deficits in P301S mice. C3aR could be a feasible therapeutic target for the treatment of tauopathy disorders, including AD. AVAILABILITY OF DATA AND MATERIALS: The datasets generated during and/or analyzed during the current study are available from the corresponding author on reasonable request.