変性膀胱癌の発現と、バリアント組織学におけるネクチン-4およびTROP-2の細胞内局在：迅速な剖検研究

背景：ネクチン-4およびTROP-2は、転移性尿路癌（MUC）の治療のための、それぞれFDA承認抗体剤誘発性コンジュゲート（ADC）Enfortumab-Vedotin（EV）およびSacituzumab Govitecan（SG）の膜貫通標的です。MUCバリアント組織学におけるネクチン-4およびTROP-2の発現と役割はあまり説明されていません。 材料と方法：MUCバリアントのADC標的の不均一性を決定するために、一致した原発性および転移性MUCサンプル内のネクチン-4およびTROP-2の膜および細胞質タンパク質の発現、およびmRNAレベルを評価します。 結果：MUCの患者は、死亡直後の迅速な剖検に同意されました。一致した原発性病変と転移性病変の組織が収集されました。20人の患者から合計67の標本が分析されました。27人はUC、17個のプラズマシトイド（PUC）、扁平上皮分化（UCSD）を伴う18 UC、および5人の神経内分泌（NE）でした。プライマリから10、転移部位から57。NEを除くすべての組織学は、免疫組織化学とRNaseqの両方によって、中程度の高レベルのネクチン-4およびTROP-2を発現しました。ネクチン-4は、転移PUCおよびUCSDにおける顕著な細胞質染色を示しました。TROP-2は、原発性および転移性腫瘍で強い細胞質および膜染色を示しました。興味深いことに、ネクチン-4およびTROP-2発現は、mRNAレベルとタンパク質レベルの両方で正の相関があります。 結論：UCおよび非NEバリアントは、一次病変と転移性病変の両方で、顕著なレベルのネクチン-4およびTROP-2を発現します。ネクチン-4およびTROP-2の膜染色が存在しますが、細胞質染色はMUCおよびMUCバリアント組織学の両方でより一般的なイベントです。これらの発見は、著しく治療されたバリアント組織学BCにおけるEVおよびSGの評価をサポートし、ADCターゲットの細胞質局在の臨床的関連性に注意を促します。

BACKGROUND: Nectin-4 and Trop-2 are transmembrane targets of FDA-approved antibody-drug conjugates (ADC) Enfortumab-vedotin (EV) and Sacituzumab govitecan (SG), respectively, for the treatment of metastatic urothelial carcinoma (mUC). The expression and role of Nectin-4 and Trop-2 in mUC variant histology is poorly described. MATERIALS AND METHODS: We evaluate membranous and cytoplasmic protein expression, and mRNA levels of Nectin-4 and Trop-2 within matched primary and metastatic mUC samples to determine heterogeneity of ADC targets in mUC variants. RESULTS: Patients with mUC were consented for rapid autopsy immediately after death. Tissues from matched primary and metastatic lesions were collected. A total of 67 specimens from 20 patients were analyzed: 27 were UC, 17 plasmacytoid (PUC), 18 UC with squamous differentiation (UCSD), and 5 neuroendocrine (NE); 10 from primary and 57 from metastatic sites. All histology except NE expressed moderate-high levels of Nectin-4 and Trop-2 by both immunohistochemistry and RNAseq. Nectin-4 demonstrated prominent cytoplasmic staining in metastatic PUC and UCSD. Trop-2 demonstrated strong cytoplasmic and membrane staining in primary and metastatic tumors. Interestingly, Nectin-4 and Trop-2 expression are positively correlated at both mRNA and protein levels. CONCLUSION: UC and non-NE variants express notable level of Nectin-4 and Trop-2 in both primary and metastatic lesions. Membrane staining of Nectin-4 and Trop-2 is present but cytoplasmic staining is a more common event in both mUC and mUC variant histology. These findings support evaluation of EV and SG in heavily treated variant histology BC and urge attention on the clinical relevance of cytoplasmic localization of ADC targets.