Orforglipron（LY3502970）、新規、経口ペプチドグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト：健康な参加者における盲検化されたプラセボ対照、無作為化、単一および多重増加剤研究

目的：健康な参加者における経口、非ペプチドグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト（GLP-1RA）であるOrforGlipron（LY3502970）の単一および複数の用量の安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を評価します。 材料と方法：これは、二重盲検プラセボ制御のフェーズ1研究でした。20〜40 kg/m2のボディマス指数と47.5 mmol/mol（<6.5％）のグリケートヘモグロビン濃度で、18〜65歳の明白に健康な成人が適格でした。パートAでは、参加者は単一用量のオルフォーグリプロンを受け取り、4つのコホートがエスカレートする用量（0.3〜6 mg）を受け取りました。パートBでは、参加者は毎日4週間の繰り返し経口オルフォーグリプロンを受け取り、毎週4つの異なる最終ターゲット用量（2〜24 mg）にエスカレートしました。 結果：92人の参加者が登録し、少なくとも1回の研究薬物用量（パートA [平均年齢43.4歳]で32個、パートB [平均年齢42.5歳]で60個）を受け取りました。最も一般的な有害事象は、胃腸管関連でした。薬物動態はほぼ比例しており、平均T1/2は単回投与（0.3-6 mg）後24.6〜35.3時間でした。28日目には、平均T1/2は用量範囲（2〜24 mg）で48.1〜67.5時間でした。プラセボで2.4 kgの減少と比較して、オーオルグリプロン処理の参加者で4週間後に最大5.4 kgの体重の大幅な減少が観察されました（P <0.05）。Orforglipronは1〜28日目に空腹時グルコースレベルを低下させ、28日目に胃内容が遅れました。 結論：Orforglipronの長い半減期（25〜68時間）により、水と食物の制限がなく、1日1回の経口投与が可能になります。Orforglipronには、継続的な臨床開発をサポートする注射可能なGLP-1RASと同様の薬力学的および安全性プロファイルがありました。

AIM: To evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single and multiple doses of orforglipron (LY3502970), an oral, non-peptide glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA) in healthy participants. MATERIALS AND METHODS: This was a double-blind, placebo-controlled, Phase 1 study. Overtly healthy adults aged 18 to 65 years with body mass index of 20 to 40 kg/m2 and glycated haemoglobin concentration of 47.5 mmol/mol (<6.5%) were eligible. In Part A, participants received single-dose orforglipron, with four cohorts receiving escalating doses (0.3-6 mg). In Part B, participants received 4 weeks of daily repeated oral orforglipron with doses escalating weekly to four different final target doses (2-24 mg). RESULTS: Ninety-two participants enrolled and received at least one study drug dose (32 in Part A [mean age 43.4 years] and 60 in Part B [mean age 42.5 years]). The most common adverse events were gastrointestinal tract-related. Pharmacokinetics were approximately dose proportional, and the mean t1/2 was 24.6 to 35.3 hours after a single dose (0.3-6 mg). On Day 28, the mean t1/2 was 48.1 to 67.5 hours across the dose range (2-24 mg). Substantial reductions in body weight of up to 5.4 kg were observed after 4 weeks in orforglipron-treated participants, compared to a reduction of 2.4 kg with placebo (P < 0.05). Orforglipron decreased fasting glucose levels across Days 1 to 28, and gastric emptying was delayed on Day 28. CONCLUSIONS: Orforglipron's long half-life (25-68 hours) allows once-daily oral dosing, without water and food restrictions. Orforglipron had a pharmacodynamic and safety profile similar to that of injectable GLP-1RAs, which supports continued clinical development.