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免疫グロブリン変数領域のアミノ酸組成は、抗体薬物動態（PK）に影響を与えることが観察されています。ここでは、可変ドメインの正味の正電荷を減らすことにより、広いHIV-1中和化VRC01クラス抗体、VRC07-523LSおよびN6LSのPKを改善しようとしました。構造誘導アプローチを使用して、ASP、GLN、GLU、またはSerに置き換えられたSelect ArgまたはLysを組み込んだ抗体バリアントのパネルを生成しました。エンジニアリングされたバリアントは、ヘパリンへの親和性の低下を示し、ヒトFCRNトランスジェニックマウスのPKを改善しました。3つの電荷置換を伴う1つのバリアントであるVRC07-523Ls.v34には、in vivoの半減期が観察され、それぞれ10.8および60日の推定ヒト半減期がありました（VRC07-523LSの5.4および38日）、および保持機能を保持しています。、幾何平均IC80 <1 µg/mlで208株のパネルの92％を中和します。2つの電荷置換を伴う別のバリアントN6LS.C49は、in vivoの半減期が観察され、推定人間の半減期は14.5および80日間（N6LSで9.0および44日）で、208株の中和〜80％が中和されました。幾何平均IC80 <1 µg/mL。ARGおよびLYS残基はヒト抗体で一般的であるため、治療抗体のPKを改善するための一般的な手段として、Framework領域のASP、GLN、GLU、またはSERのSERECT ARGまたはLYSの置換を提案します。
免疫グロブリン変数領域のアミノ酸組成は、抗体薬物動態（PK）に影響を与えることが観察されています。ここでは、可変ドメインの正味の正電荷を減らすことにより、広いHIV-1中和化VRC01クラス抗体、VRC07-523LSおよびN6LSのPKを改善しようとしました。構造誘導アプローチを使用して、ASP、GLN、GLU、またはSerに置き換えられたSelect ArgまたはLysを組み込んだ抗体バリアントのパネルを生成しました。エンジニアリングされたバリアントは、ヘパリンへの親和性の低下を示し、ヒトFCRNトランスジェニックマウスのPKを改善しました。3つの電荷置換を伴う1つのバリアントであるVRC07-523Ls.v34には、in vivoの半減期が観察され、それぞれ10.8および60日の推定ヒト半減期がありました（VRC07-523LSの5.4および38日）、および保持機能を保持しています。、幾何平均IC80 <1 µg/mlで208株のパネルの92％を中和します。2つの電荷置換を伴う別のバリアントN6LS.C49は、in vivoの半減期が観察され、推定人間の半減期は14.5および80日間（N6LSで9.0および44日）で、208株の中和〜80％が中和されました。幾何平均IC80 <1 µg/mL。ARGおよびLYS残基はヒト抗体で一般的であるため、治療抗体のPKを改善するための一般的な手段として、Framework領域のASP、GLN、GLU、またはSERのSERECT ARGまたはLYSの置換を提案します。
The amino-acid composition of the immunoglobulin variable region has been observed to impact antibody pharmacokinetics (PK). Here, we sought to improve the PK of the broad HIV-1-neutralizing VRC01-class antibodies, VRC07-523LS and N6LS, by reducing the net positive charge in their variable domains. We used a structure-guided approach to generate a panel of antibody variants incorporating select Arg or Lys substituted to Asp, Gln, Glu, or Ser. The engineered variants exhibited reduced affinity to heparin, reduced polyreactivity, and improved PK in human FcRn-transgenic mice. One variant, VRC07-523LS.v34, with three charge substitutions, had an observed in vivo half-life and an estimated human half-life of 10.8 and 60 days, respectively (versus 5.4 and 38 days for VRC07-523LS) and retained functionality, neutralizing 92% of a 208-strain panel at a geometric mean IC80 <1 µg/mL. Another variant, N6LS.C49, with two charge substitutions, had an observed in vivo half-life and an estimated human half-life of 14.5 and 80 days (versus 9.0 and 44 days for N6LS) and neutralized ~80% of 208 strains at a geometric mean IC80 <1 µg/mL. Since Arg and Lys residues are prevalent in human antibodies, we propose substitution of select Arg or Lys with Asp, Gln, Glu, or Ser in the framework region as a general means to improve PK of therapeutic antibodies.
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