アベマシクリブは、パルボシクリブ耐性ホルモン受容体陽性転移性乳がんに効果的です

サイクリン依存性キナーゼ-4/6阻害剤（CDK4/6I）と内分泌療法（ET）は、ホルモン受容体（HR）陽性のHER2陰性転移性乳がん（MBC）の患者の標準ケアです。ただし、CDK4/6IS Plus ETに対する耐性は、疾患の進行後に限られた治療選択肢の臨床的問題のままです。異なるCDK4/6isには抵抗性の明確なメカニズムがある可能性があるため、それらを連続的に使用するか、そのように変化した経路を標的にすると、疾患の進行が遅れる可能性があります。CDK4/6ISパルボシクリブおよびアベマシクリブへの耐性につながる経路を理解するために、パルボシクリブ耐性（PR）およびアベマシクリブ耐性（AR）細胞株の複数のin vitroモデル、ならびにin vivo患者由来の異種移植片（PDX）を生成しました（PDX）CDK4/6iで進行した患者からのex vivo PDX由来のオルガノイド。PRおよびAR乳がん細胞は、異なるクラスの阻害剤に感作した明確なトランスクリプトームおよびプロテオームプロファイルを示しました。PR細胞はG2/M経路を上方制御し、アベマシクリブに応答しましたが、AR細胞は酸化的リン酸化経路（oxPHOS）のメディエーターを上方制御し、オックスフォス阻害剤に応答しました。パルボシクリブ耐性乳がん患者に由来するPDXおよびオルガノイドモデルは、アベマシクリブに反応したままでした。アベマシクリブに対する感受性を維持しながらパルボシクリブに対する耐性は、経路特異的な転写活性と関連していましたが、個々の遺伝的変化とは関連していませんでした。最後に、52人の患者のコホートからのデータは、Palbociclib含有レジメンで進行したHR陽性/HER2陰性MBCの患者が、パルボシクリブの後に投与するとアベマシクリブベースの治療から意味のある全体的な臨床的利益を示すことができることを示しました。これらの発見は、以前のCDK4/6iでの進行後のアベマシクリブ治療の利点を評価する臨床試験の理論的根拠を提供します。

Cyclin-dependent-kinase-4/6 inhibitor (CDK4/6i) plus endocrine therapy (ET) is standard of care for patients with hormone receptor (HR)-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (MBC). However, resistance to CDK4/6is plus ET remains a clinical problem with limited therapeutic options following disease progression. Different CDK4/6is might have distinct mechanisms of resistance, and therefore using them sequentially or targeting their differentially altered pathways could delay disease progression. To understand pathways leading to resistance to the CDK4/6is palbociclib and abemaciclib, we generated multiple in vitro models of palbociclib-resistant (PR) and abemaciclib-resistant (AR) cell lines, as well as in vivo patient-derived xenografts (PDX) and ex vivo PDX-derived organoids from patients who progressed on CDK4/6i. PR and AR breast cancer cells exhibited distinct transcriptomic and proteomic profiles that sensitized them to different classes of inhibitors; PR cells upregulated G2/M pathways and responded to abemaciclib, while AR cells upregulated mediators of the oxidative phosphorylation pathway (OXPHOS) and responded to OXPHOS inhibitors. PDX and organoid models derived from palbociclib-resistant breast cancer patients remained responsive to abemaciclib. Resistance to palbociclib while maintaining sensitivity to abemaciclib was associated with pathway-specific transcriptional activity but was not associated with any individual genetic alterations. Lastly, data from a cohort of 52 patients indicated that patients with HR-positive/HER2-negative MBC who progressed on palbociclib-containing regimens can exhibit a meaningful overall clinical benefit from abemaciclib-based therapy when administered after palbociclib. These findings provide the rationale for clinical trials evaluating the benefit of abemaciclib treatment following progression on a prior CDK4/6i.