筋萎縮性側索硬化症におけるCNM-AU8の有効性と安全性（救助ALS研究）：第2相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験およびオープンラベル拡張

背景：CNM-AU8®は、細胞内エネルギー代謝を促進し、酸化ストレスを減らす触媒的に活性的な金ナノクリスタル神経保護剤です。第2相、無作為化、二重盲検プラセボ対照試験およびオープンラベル拡張救助試験では、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療のためのCNM-AU8の有効性と安全性を評価しました。 方法：オーストラリアのシドニーにある2つの学際的なALSクリニックで、救助者とその長期オープンラベル拡張（OLE）が実施されました。（i）脳とマインドセンターと（ii）ウェストミード病院。救助Alsの二重盲検部分は、2020年1月16日（ベースライン訪問、第一患者の第一視）（FPFV）から2021年7月13日までに実施されました（二重盲検期間、最終患者の最終視力（LPLV））。参加者（n = 45）を1：1ランダム化して、30 mgのCNM-AU8またはマッチングプラセボを36週間にわたって毎日照合して、バックグラウンド標準ケアであるリルゾールに加えました。主な結果は、低い運動ニューロン機能の敏感な神経生理学的バイオマーカーである、合計されたモーターユニット数指数（Munix）の平均パーセント変化でした。合計（または総額）のMunixスコアと強制型能力（FVC）の変化は、二次的な結果尺度でした。ALS疾患進行イベント、ALS機能評価尺度（ALSFRS-R）の変化、生活の質の変化（ALSSQOL-SF）は、探索的結果測定として評価されました。長期生存は、二重盲検期間の最終患者の最終視点（LPLV）後の少なくとも12か月後、すべての参加者の元のアクティブなランダム化のバチョタ状態を評価しました。Rescue-AlsとOpen Label Studyは、登録番号NCT04098406とNCT05299658をそれぞれClinicalTrials.govに登録しています。 調査結果：治療意図（ITT）の母集団では、総合的なMunixスコアパーセントの変化に有意差はありませんでした（LS平均差：7.7％、95％CI：-11.9〜27.3％、P = 0.43）、合計Munixスコアの変化（18.8、95％CI：-56.4〜94.0）、またはFVCの変化（LS平均差：3.6、95％CI：-12.4〜19.7）。12ヶ月のLPLVによる分析により、CNM-AU8治療による全死因死亡率が60％減少したことが示されました[ハザード比= 0.408（95％WALD CI：0.166〜1.001、ログランクP = 0.0429）。36人の参加者がオープンラベル拡張（OLE）に入り、最初にCNM-AU8にランダム化された参加者は、死亡、気管切開、非侵襲的換気サポートの開始、またはガソリン酸術チューブの発生までの時間によって測定されるように、疾患の進行が遅いことを示しました。配置。CNM-AU8は忍容性が高く、安全シグナルは観察されませんでした。 解釈：CNM-AU8は、リルゾールと組み合わせて、ALSで十分に許容され、安全信号が特定されていませんでした。この試験の一次および二次的な結果は有意ではありませんでしたが、臨床的に意味のある探索的結果は、ALSのCNM-AU8のさらなる調査をサポートしています。 資金調達：救助者は、Fightmndからの助成金によって実質的に資金提供されました。Clene Australia Pty Ltdによって追加の資金が提供されました。

BACKGROUND: CNM-Au8® is a catalytically-active gold nanocrystal neuroprotective agent that enhances intracellular energy metabolism and reduces oxidative stress. The phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial and open label extension RESCUE-ALS trial evaluated the efficacy and safety of CNM-Au8 for treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). METHODS: RESCUE-ALS and its long-term open label extension (OLE) were conducted at two multidisciplinary ALS clinics located in Sydney, Australia: (i) the Brain and Mind Centre and (ii) Westmead Hospital. The double-blind portion of RESCUE-ALS was conducted from January 16, 2020 (baseline visit, first-patient first-visit (FPFV)) through July 13, 2021 (double-blind period, last-patient last-visit (LPLV)). Participants (N = 45) were randomised 1:1 to receive 30 mg of CNM-Au8 or matching placebo daily over 36 weeks in addition to background standard of care, riluzole. The primary outcome was mean percent change in summed motor unit number index (MUNIX), a sensitive neurophysiological biomarker of lower motor neuron function. Change in total (or summated) MUNIX score and change in forced vital capacity (FVC) were secondary outcome measures. ALS disease progression events, ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) change, change in quality of life (ALSSQOL-SF) were assessed as exploratory outcome measures. Long-term survival evaluated vital status of original active versus placebo randomisation for all participants through at least 12 months following last-patient last-visit (LPLV) of the double-blind period. RESCUE-ALS and the open label study are registered in clinicaltrials.gov with registration numbers NCT04098406 and NCT05299658, respectively. FINDINGS: In the intention-to-treat (ITT) population, there was no significant difference in the summated MUNIX score percent change (LS mean difference: 7.7%, 95% CI: -11.9 to 27.3%, p = 0.43), total MUNIX score change (18.8, 95% CI: -56.4 to 94.0), or FVC change (LS mean difference: 3.6, 95% CI: -12.4 to 19.7) between the active and placebo treated groups at week 36. In contrast, survival analyses through 12-month LPLV demonstrated a 60% reduction in all-cause mortality with CNM-Au8 treatment [hazard ratio = 0.408 (95% Wald CI: 0.166 to 1.001, log-rank p = 0.0429). 36 participants entered the open label extension (OLE), and those initially randomised to CNM-Au8 exhibited a slower rate of disease progression, as measured by time to the occurrence of death, tracheostomy, initiation of non-invasive ventilatory support, or gastrostomy tube placement. CNM-Au8 was well-tolerated, and no safety signals were observed. INTERPRETATION: CNM-Au8, in combination with riluzole, was well-tolerated in ALS with no identified safety signals. While the primary and secondary outcomes of this trial were not significant, the clinically meaningful exploratory results support further investigation of CNM-Au8 in ALS. FUNDING: The RESCUE-ALS was substantially funded by a grant from FightMND. Additional funding was provided by Clene Australia Pty Ltd.