MCT-1遮断による乳酸輸送の阻害は、B細胞悪性腫瘍に対するキメラ抗原受容体T細胞療法を改善する

背景：キメラ抗原受容体（CAR）T細胞はB細胞悪性腫瘍に対して顕著な結果を示していますが、長期寛解を持っている患者は少数です。腫瘍細胞と活性化T細胞の両方の代謝要件は、乳酸の産生をもたらします。乳酸の輸出は、モノカルボン酸トランスポーター（MCTS）の発現によって促進されます。CAR T細胞は活性化で高レベルのMCT-1およびMCT-4を発現し、特定の腫瘍は主にMCT-1を発現します。 方法：ここでは、B細胞リンパ腫に対するMCT-1の薬理学的遮断とCD19特異的CAR T細胞療法の組み合わせを研究しました。 結果：小分子AZD3965またはAR-C155858によるMCT-1阻害は、CAR T細胞代謝の再配線を誘発しましたが、そのエフェクター機能と表現型は変化しないままであり、Car T細胞はMCT-1阻害に敏感であることを示唆しています。さらに、マウスモデルのin vitroでの細胞毒性の改善と、CAR T細胞とMCT-1遮断の組み合わせにより、抗腫瘍制御が見つかりました。 結論：この研究は、B細胞悪性腫瘍に対するCAR T細胞療法と組み合わせて、MCT-1を介した乳酸代謝の選択的ターゲティングの可能性を強調しています。

BACKGROUND: Chimeric antigen receptor (CAR) T cells have shown remarkable results against B-cell malignancies, but only a minority of patients have long-term remission. The metabolic requirements of both tumor cells and activated T cells result in production of lactate. The export of lactate is facilitated by expression of monocarboxylate transporter (MCTs). CAR T cells express high levels of MCT-1 and MCT-4 on activation, while certain tumors predominantly express MCT-1. METHODS: Here, we studied the combination of CD19-specific CAR T-cell therapy with pharmacological blockade of MCT-1 against B-cell lymphoma. RESULTS: MCT-1 inhibition with small molecules AZD3965 or AR-C155858 induced CAR T-cell metabolic rewiring but their effector function and phenotype remained unchanged, suggesting CAR T cells are insensitive to MCT-1 inhibition. Moreover, improved cytotoxicity in vitro and antitumoral control on mouse models was found with the combination of CAR T cells and MCT-1 blockade. CONCLUSION: This work highlights the potential of selective targeting of lactate metabolism via MCT-1 in combination with CAR T cells therapies against B-cell malignancies.