ICRおよびNOD/SHIマウスの難聴の重症度に対するカドヘリン23の年齢に関連する難聴対立遺伝子の影響

カドヘリン23遺伝子の加齢に伴う難聴対立遺伝子（CDH23AHL）は、難聴のリスク対立遺伝子を伴う相加効果を通じて、より深刻な難聴の表現型につながります。この研究では、CDH23AHL対立遺伝子を、ICRマウスから確立された異化したICRマウスおよび近交系NOD/SHIマウスの野生型CDH23+対立遺伝子にCDH23AHL対立遺伝子を編集し、聴覚表現型への影響を調査しました。いくつかの聴覚検査により、ICRマウスは早期発症高周波難聴を発症し、難聴の発症時間に個人差を示したことが確認されました。ICRマウスの高周波領域では、co牛の有毛細胞の重度の損失も検出されました。これらの表現型は、CDH23AHL対立遺伝子をCDH23+に編集することによって救助され、CDH23AHLの相互作用とICRマウスの遺伝的背景におけるリスク対立遺伝子の相互作用のために異常な聴覚型が発生することを示唆しています。NOD/SHIマウスは、ICRマウスよりも重度の難聴と有毛細胞変性を発症しました。難聴は生後1ヶ月で検出されました。細胞体の変性と立体炎を含む毛細胞の喪失は、うなずき/shiマウスのco牛のすべての領域で観察されました。これらの表現型は、CDH23+対立遺伝子のゲノム編集によって部分的に救助されましたが、高周波聴覚に関連する表現型は、NOD/SHIマウスではほとんど回復されませんでした。これらの結果は、NOD/SHIマウスの遺伝的背景に、早期発症高周波難聴の加速のための潜在的なリスク対立遺伝子が含まれていることを強く示唆しています。

The age-related hearing loss allele (Cdh23ahl) of the cadherin 23 gene leads to a more severe hearing loss phenotype through additive effects with risk alleles for hearing loss. In this study, we genome edited the Cdh23ahl allele to the wild-type Cdh23+ allele in outbred ICR mice and inbred NOD/Shi mice established from ICR mice and investigated their effects on hearing phenotypes. Several hearing tests confirmed that ICR mice developed early onset high-frequency hearing loss and exhibited individual differences in hearing loss onset times. Severe loss of cochlear hair cells was also detected in the high-frequency areas in ICR mice. These phenotypes were rescued by genome editing the Cdh23ahl allele to Cdh23+, suggesting that abnormal hearing phenotypes develop because of the interaction of the Cdh23ahl and risk alleles in the genetic background of ICR mice. NOD/Shi mice developed more severe hearing loss and hair cell degeneration than ICR mice. Hearing loss was detected at 1 month old. Hair cell loss, including degeneration of cell bodies and stereocilia, was observed in all regions of the cochlea in NOD/Shi mice. Although these phenotypes were partially rescued by genome editing to the Cdh23+ allele, the phenotypes associated with high-frequency hearing were mostly unrecovered in NOD/Shi mice. These results strongly suggest that the genetic background of NOD/Shi mice contain a potential risk allele for the acceleration of early onset high-frequency hearing loss.