制御不能のループ：転写複製の競合におけるRループ

転写複製の対立は、複製フォークが転写機構と衝突するときに発生する複製ストレスの主な原因です。転写部位での複製フォークは、染色体複製の忠実度を損ない、ゲノムの安定性と生物の健康に潜在的に有害な結果をもたらすDNA損傷を誘発する可能性があります。転写機構によるブロックからDNA複製は複雑であり、RNAポリメラーゼの停止または伸長、プロモーター結合転写因子複合体、またはDNAトポロジーの制約を含むことができます。さらに、過去20年間の研究により、同時転写Rループは、活性遺伝子でのDNA複製フォークの障害の主要な源であると特定されています。ただし、R-Loopsが分子レベルでDNA複製をどのように妨げるかは不完全に理解されています。現在の証拠は、RNA：DNAハイブリッド、DNA二次構造、失速したRNAポリメラーゼ、およびRループに関連する凝縮クロマチン状態がフォークの進行に寄与することを示唆しています。さらに、Rループと複製フォークの両方が本質的に非対称構造であるため、Rループレプリソームの衝突の結果は衝突方向の影響を受けます。集合的に、データは、DNA複製に対するRループの影響が特定の構造組成に大きく依存していることを示唆しています。ここでは、Rループ誘導の複製フォーク進行欠陥の分子基盤に関する現在の理解を要約します。

Transcription-replication conflict is a major cause of replication stress that arises when replication forks collide with the transcription machinery. Replication fork stalling at sites of transcription compromises chromosome replication fidelity and can induce DNA damage with potentially deleterious consequences for genome stability and organismal health. The block to DNA replication by the transcription machinery is complex and can involve stalled or elongating RNA polymerases, promoter-bound transcription factor complexes, or DNA topology constraints. In addition, studies over the past two decades have identified co-transcriptional R-loops as a major source for impairment of DNA replication forks at active genes. However, how R-loops impede DNA replication at the molecular level is incompletely understood. Current evidence suggests that RNA:DNA hybrids, DNA secondary structures, stalled RNA polymerases, and condensed chromatin states associated with R-loops contribute to the of fork progression. Moreover, since both R-loops and replication forks are intrinsically asymmetric structures, the outcome of R-loop-replisome collisions is influenced by collision orientation. Collectively, the data suggest that the impact of R-loops on DNA replication is highly dependent on their specific structural composition. Here, we will summarize our current understanding of the molecular basis for R-loop-induced replication fork progression defects.