新規の抗ヒトCCR8抗体であるS-531011は、腫瘍浸潤CCR8発現調節T細胞の枯渇により強力な抗腫瘍応答を誘導します。

調節性T細胞（Treg）は免疫恒常性を維持するために不可欠な阻害性免疫細胞ですが、腫瘍組織に浸潤するTregは、抗腫瘍免疫を抑制することにより腫瘍の成長を促進します。したがって、腫瘍浸潤性Tregの選択的減少は、免疫恒常性に影響を与えることなく抗腫瘍免疫を活性化すると予想されます。以前に、C-Cモチーフケモカイン受容体8（CCR8）が標的とする選択的Treg枯渇が、マウスモデルに明らかな自己免疫なしに強力な抗腫瘍免疫を誘導することを報告しました。したがって、ここでは、癌患者のがん免疫療法戦略として目的とした、新規ヒト化抗CCR8モノクローナル抗体S-531011を開発しました。S-531011は、すべてのケモカイン受容体の中でヒトCCR8のみを認識し、CCR8+細胞に対する強力な抗体依存性細胞媒介細胞毒性活性とCCR8を介したシグナル伝達に対する中和活性を示しました。S-531011は、腫瘍浸潤CCR8+ Tregを減少させ、腫瘍を含むヒトCCR8ノックインマウスモデルで強力な抗腫瘍活性を誘発することが観察されました。さらに、S-531011および抗マウスプログラム細胞死1（PD-1）抗体による併用療法は、観察可能な悪影響のない抗PD-1抗体単独と比較して腫瘍の成長を強く抑制しました。S-531011はまた、ヒト腫瘍浸潤Tregを枯渇させましたが、ヒト末梢血単核細胞に由来するTregは枯渇しませんでした。これらの結果は、S-531011が臨床環境での重度の副作用なしに抗腫瘍免疫を誘導するための有望な薬であることを示唆しています。

While regulatory T cells (Tregs) are inhibitory immune cells that are essential for maintaining immune homeostasis, Tregs that infiltrate tumor tissue promote tumor growth by suppressing anti-tumor immunity. Selective reduction of tumor-infiltrating Tregs is therefore expected to activate anti-tumor immunity without affecting immune homeostasis. We previously reported that selective Treg depletion targeted by a C-C motif chemokine receptor 8 (CCR8) resulted in induction of strong anti-tumor immunity without any obvious autoimmunity in mouse models. Thus, herein, we developed a novel humanized anti-CCR8 monoclonal antibody, S-531011, aimed as a cancer immunotherapy strategy for patients with cancer. S-531011 exclusively recognized human CCR8 among all chemokine receptors and showed potent antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity activity toward CCR8+ cells and neutralization activity against CCR8-mediated signaling. We observed that S-531011 reduced tumor-infiltrating CCR8+ Tregs and induced potent anti-tumor activity in a tumor-bearing human-CCR8 knock-in mouse model. Moreover, combination therapy with S-531011 and anti-mouse programmed cell death 1 (PD-1) antibody strongly suppressed tumor growth compared to anti-PD-1 antibody alone with no observable adverse effects. S-531011 also depleted human tumor-infiltrating Tregs, but not Tregs derived from human peripheral blood mononuclear cells. These results suggest that S-531011 is a promising drug for inducing anti-tumor immunity without severe side effects in the clinical setting.