ATOは、癌生存タンパク質TG2のカルパイン媒介分解を促進することにより、細胞のROS産生とアポトーシスを増加させます

トランスグルタミナーゼ2（TG2）は、いくつかのシグナル伝達経路を活性化して薬剤耐性、癌幹細胞生存、転移、炎症、上皮間葉系移行、および血管新生を促進する重要な癌細胞生存因子です。全トランスレチノイン酸（ATRA）と化学療法は、急性プロミロ球性白血病（APL）の標準治療となっていますが、臨床研究では、単独またはATRAと組み合わせて、ヒ素（ATO）が結果を改善できることが示されています。ATOは、酸化ストレス、遺伝毒性、シグナル伝達の変化、および/またはエピジェネティックな修飾を誘導することにより、さまざまな方法で細胞毒性効果を発揮します。本研究では、ATOが分化したNB4白血病細胞のROS産生およびアポトーシス比を増加させ、TG2が削除されたときにこれらの反応が増強されることを示しました。ATRA + ATOの組み合わせ治療は、細胞酸化ストレス反応の適応調節因子である核因子赤色症2関連因子2（NRF2）転写因子の量を増加させ、CalPainタンパク質分解活性を増加させ、TG2分解とWTの生存率の低下をもたらします。白血病細胞。さらに、誘導されたTG2タンパク質の発現が、ATO処理時にMCF-7上皮細胞株および原発性末梢血単核細胞で分解され、それによりこれらの細胞タイプをアポトーシスシグナルに感作することを示しました。

Transglutaminase 2 (TG2) is a critical cancer cell survival factor that activates several signalling pathways to foster drug resistance, cancer stem cell survival, metastasis, inflammation, epithelial-mesenchymal transition, and angiogenesis. All-trans retinoic acid (ATRA) and chemotherapy have been the standard treatments for acute promyelocytic leukaemia (APL), but clinical studies have shown that arsenic trioxide (ATO), alone or in combination with ATRA, can improve outcomes. ATO exerts cytotoxic effects in a variety of ways by inducing oxidative stress, genotoxicity, altered signal transduction, and/or epigenetic modification. In the present study, we showed that ATO increased ROS production and apoptosis ratios in ATRA-differentiated NB4 leukaemia cells, and that these responses were enhanced when TG2 was deleted. The combined ATRA + ATO treatment also increased the amount of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) transcription factor, an adaptive regulator of the cellular oxidative stress response, and calpain proteolytic activity, resulting in TG2 degradation and the reduced survival of WT leukaemia cells. We further showed that the induced TG2 protein expression was degraded in the MCF-7 epithelial cell line and primary peripheral blood mononuclear cells upon ATO treatment, thereby sensitising these cell types to apoptotic signals.