脳鉄の蓄積障害患者で特定された新しい変異と分子経路

脳鉄の蓄積障害（BIADS）は、神経変性疾患の一般的な特徴である深い灰白質核の鉄過剰を特徴とする疾患のグループです。遺伝的要因は病因の1つであると報告されていますが、BIADの遺伝的背景と分子メカニズムに関する詳細は不明のままです。この研究の目的は、バイアドの遺伝的特性を説明し、それらの分子メカニズムを明確にすることを目的としています。2018年4月から2022年10月まで、Xuanwu病院でBIADSの合計84人の患者が募集されました。家族の歴史、血族の結婚の歴史、発症年齢（AAO）を含む臨床的特徴が収集され、2人の上級神経科医によって評価されました。頭蓋磁気共鳴画像法（MRI）および感受性加重イメージング（SWI）を含むすべての患者に対して、神経画像データが実施されました。すべての患者とその両親の一部（サンプルが利用可能）にそれぞれ、シーケンス変異とトリヌクレオチド繰り返し拡大を検出するための全エクソームシーケンス（WES）および毛細管電気泳動をそれぞれ実施しました。バリアント病原性は、米国医学遺伝学および分子病理学会（ACMG/AMP）に従って評価されました。遺伝子オントロジー（GO）注釈と遺伝子およびゲノム（KEGG）の京都百科事典を使用して、変異を持つNBIAおよびNBIA様遺伝子がバイオインフォマティック分析に含まれています。Go AnnotationとKegg Pathway分析は、メタスケーププラットフォームで実行されました。84人の患者では、30人（35.7％）が突然変異を運ぶことがわかりました。その中に20人が非ダイナミック変異（Missense、停止、フレームシフト、インフレーム、およびエクソニック欠失）を運び、10人の繰り返し膨張変異を運びました。散発的な症例と比較して、家族性の症例にはより多くの遺伝的変異がありました（非二ナミック変異：P = 0.025、動的変異：P = 0.003）。AAOは、非ダイナミック変異を有する症例では27.85±10.42年でしたが、これは変異のないもの（43.13±17.17、t = 3.724、p <0.001）および繰り返し拡張があるもの（45.40±8.90、t = 4.550、pの患者よりも有意に若かった。<0.001）。バイオインフォマティック分析は、脂質代謝、オートファジー、ミトコンドリア調節、フェロプトーシス経路の遺伝子がBiadの病因に関与する可能性が高いことを示唆しています。この研究は、バイアドの遺伝的スペクトルを広げ、遺伝カウンセリングと臨床診断に重要な意味を持っています。初期のAAOと家族歴のあるBIADと診断された患者は、突然変異を運ぶ可能性が高くなります。バイオインフォマティック分析は、BIADの分子病因に関する新しい洞察を提供します。これは、神経変性疾患の治療戦略に光を当てる可能性があります。

Brain iron accumulation disorders (BIADs) are a group of diseases characterized by iron overload in deep gray matter nuclei, which is a common feature of neurodegenerative diseases. Although genetic factors have been reported to be one of the etiologies, much more details about the genetic background and molecular mechanism of BIADs remain unclear. This study aimed to illustrate the genetic characteristics of BIADs and clarify their molecular mechanisms. A total of 84 patients with BIADs were recruited from April 2018 to October 2022 at Xuanwu Hospital. Clinical characteristics including family history, consanguineous marriage history, and age at onset (AAO) were collected and assessed by two senior neurologists. Neuroimaging data were conducted for all the patients, including cranial magnetic resonance imaging (MRI) and susceptibility-weighted imaging (SWI). Whole-exome sequencing (WES) and capillary electrophoresis for detecting sequence mutation and trinucleotide repeat expansion, respectively, were conducted on all patients and part of their parents (whose samples were available). Variant pathogenicity was assessed according to the American College of Medical Genetics and Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP). The NBIA and NBIA-like genes with mutations were included for bioinformatic analysis, using Gene Ontology (GO) annotation and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genome (KEGG). GO annotation and KEGG pathway analysis were performed on Metascape platform. In the 84 patients, 30 (35.7%) were found to carry mutations, among which 20 carried non-dynamic mutations (missense, stop-gained, frameshift, inframe, and exonic deletion) and 10 carried repeat expansion mutations. Compared with sporadic cases, familial cases had more genetic variants (non-dynamic mutation: P=0.025, dynamic mutation: P=0.003). AAO was 27.85±10.42 years in cases with non-dynamic mutations, which was significantly younger than those without mutations (43.13±17.17, t=3.724, P<0.001) and those with repeated expansions (45.40±8.90, t=4.550, P<0.001). Bioinformatic analysis suggested that genes in lipid metabolism, autophagy, mitochondria regulation, and ferroptosis pathways are more likely to be involved in the pathogenesis of BIADs. This study broadens the genetic spectrum of BIADs and has important implications in genetic counselling and clinical diagnosis. Patients diagnosed as BIADs with early AAO and family history are more likely to carry mutations. Bioinformatic analysis provides new insights into the molecular pathogenesis of BIADs, which may shed lights on the therapeutic strategy for neurodegenerative diseases.