relb欠損自己炎症性病理学はインターフェロノパシーとして現れますが、マウスではIFNに依存しません

背景：自己免疫疾患は、健康と罹患率の主要な原因であり、多様な病因を患っています。2つのシグナル伝達経路は、自己免疫性病理学、インターフェロン、NFκB/relAの重要なドライバーであり、インターフェロノパシーと繰り返しの2つの広範なラベルを定義しています。以前の研究では、NFκBサブユニットRELBの機能の遺伝的喪失が、マウスとヒトの自己免疫と炎症の病理につながることを確立しました。 目的：免疫センチネル細胞の刺激応答の公平なプロファイリングにより、relB欠損自己免疫を特徴付け、RELB欠損病理における機能型遺伝子プログラムの機能的役割を決定しようとしました。 方法：RELB欠損患者およびノックアウトマウスに由来する線維芽細胞および樹状細胞に対してトランスクリプトームプロファイリングを実施し、RELBおよびI型インターフェロン受容体の両方で不足しているマウスでトランスクリプトーム反応と病理を評価しました。 結果：患者由来の線維芽細胞とマウス骨髄細胞におけるRELBの喪失により、数百のインターフェロン刺激遺伝子の誘導が上昇することがわかりました。インターフェロン刺激遺伝子プログラムの過剰発現を除去しても、RELBノックアウトマウスの自己免疫性病理を改善しませんでした。代わりに、RELBは、インターフェロンシグナル伝達に依存しないがNFκB結合モチーフに関連する方法で、異なる炎症反応遺伝子を抑制することがわかりました。 結論：トランスクリプトームプロファイリングは、RELB欠損自己免疫疾患を干渉症として説明しますが、遺伝的証拠は、マウスの病理がインターフェロン非依存性であることを示しています。

BACKGROUND: Autoimmune diseases are leading causes of ill health and morbidity and have diverse etiology. Two signaling pathways are key drivers of autoimmune pathology, interferon and NFκB/RelA, defining the two broad labels of interferonopathies and relopathies. Prior work established that genetic loss of function of the NFκB subunit RelB leads to autoimmune and inflammatory pathology in mice and humans. OBJECTIVE: We sought to characterize RelB-deficient autoimmunity by unbiased profiling of the stimulus-responses of immune sentinel cells, and to determine the functional role of dysregulated gene programs in the RelB-deficient pathology. METHODS: Transcriptomic profiling was performed on fibroblasts and dendritic cells derived from RelB-deficient patients and knockout mice, and transcriptomic responses and pathology were assessed in mice deficient in both RelB and the type I interferon receptor. RESULTS: We found that loss of RelB in patient-derived fibroblasts and mouse myeloid cells results in elevated induction of hundreds of interferon-stimulated genes. Removing hyper-expression of the interferon stimulated gene program did not ameliorate the autoimmune pathology of RelB knockout mice. Instead, we found that RelB suppresses a different set of inflammatory response genes in a manner that is independent of interferon signaling but associated with NFκB binding motifs. CONCLUSION: While transcriptomic profiling would describe RelB-deficient autoimmune disease as an interferonopathy, the genetic evidence indicates that the pathology in mice is interferon-independent.