アルファシヌクレインの誤って折り畳み阻害剤ミンザソルミンの生体内効果は、パーキンソン病の臨床発達をサポートしています

アルファシヌクレイン（ASYN）の直接ターゲティングは、小分子化合物とASYN標的生物学の両方を使用してアプローチされているパーキンソン病やその他のシンクレイノパシーの疾患修飾戦略として浮上しています。Minzasolmin（UCB0599）は、パーキンソン病の疾患修飾治療としての臨床発達における経口バイオアベイラブルで脳に浸透性の小分子ASYNの誤って折り畳み阻害剤です。ここでは、その後の臨床開発の基礎を形成したミンザソルミンの前臨床評価の結果について説明します。野生型マウスにおける腹腔内1および5 mg/kgミンザソルミンの薬物動態評価により、脳と血漿における平行および用量処方曝露が明らかになりました。PDのライン61トランスジェニックマウスモデルの3か月の投与研究を実施して、ASYN病理学およびCNS炎症、線条体DAT標識、歩行のマーカーを含む他のPD関連エンドポイントを測定しました。ASYN病理の減少は、歩行とバランスの改善された側面、CNS炎症マーカーの存在量の減少、および正規化された線条体DATレベルと相関していました。これらの調査結果は、ヒトの用量測定のサポートを提供し、初期段階のパーキンソン病患者におけるミンザソルミンの進行中の臨床研究のための臨床試験設計とバイオマーカーの選択のための翻訳戦略を通知しました（臨床トライアル。GOVID：NCT04658186;）。

Direct targeting of alpha-synuclein (ASYN) has emerged as a disease-modifying strategy for Parkinson's disease and other synucleinopathies which is being approached using both small molecule compounds and ASYN-targeted biologics. Minzasolmin (UCB0599) is an orally bioavailable and brain-penetrant small molecule ASYN misfolding inhibitor in clinical development as a disease-modifying therapeutic for Parkinson's disease. Herein the results of preclinical evaluations of minzasolmin that formed the basis for subsequent clinical development are described. Pharmacokinetic evaluations of intraperitoneal 1 and 5 mg/kg minzasolmin in wildtype mice revealed parallel and dose-proportional exposures in brain and plasma. Three-month administration studies in the Line 61 transgenic mouse model of PD were conducted to measure ASYN pathology and other PD-relevant endpoints including markers of CNS inflammation, striatal DAT labeling and gait. Reductions in ASYN pathology were correlated with improved aspects of gait and balance, reductions in CNS inflammation marker abundance, and normalized striatal DAT levels. These findings provide support for human dose determinations and have informed the translational strategy for clinical trial design and biomarker selection for the ongoing clinical studies of minzasolmin in patients living with early-stage Parkinson's disease (ClinicalTrials.gov ID: NCT04658186; EudraCT Number 2020-003265).