ニコチンアミドは、自然キラー細胞の機能を高め、非ホジキンリンパ腫患者の寛解をもたらします

同種自然キラー（NK）細胞養子縁組移転により、再発または耐衝撃性の白血病およびリンパ腫の寛解を誘発する可能性が示されていますが、NK細胞の生存と機能を高めるための戦略は臨床的有効性を改善するために必要です。ここでは、NK細胞がインターロイキン-15（IL-15）とニコチンアミド（NAM）とともにex vivoを培養し、リンパ球性ホーニングに重要なリンパ球接着分子であるL-セレクチン（CD62L）の安定した誘導を示すことを実証しました。CD62Lの高頻度は、転写因子フォークヘッドボックスO1（FOXO1）の上昇に関連しており、NAMはプロテアソーム分解を防ぐことによりFOXO1の安定性を促進しました。NAMで培養されたNK細胞は、グルコースフラックスの上昇と酸化ストレスに対する保護に関連する代謝変化を示しました。NAMとインキュベートしたNK細胞は、細胞毒性と炎症性サイトカイン産生の増強も示し、異種養子移入実験で優先的に持続しました。また、NK細胞の養子縁組採用を実施しました。NK細胞の養子縁組は、再発性または難治性非ホジキンリンパ腫（NHL）患者のモノクローナル抗体と組み合わせたIL-15およびNAM（GDA-20101）とのEx vivo拡大（NHL）と組み合わせています。および多発性骨髄腫（MM）（NCT03019666）。GDA-20101およびリツキシマブによる細胞療法は忍容性が高く、NHLが進行した19人の患者で74％の全体的な反応率をもたらしました。13人の患者が完全な反応を示し、1人の患者が部分的な反応を示しました。GDA-2012細胞は、血液、骨髄、腫瘍組織で最大14日間検出され、好ましい代謝プロファイルを維持しました。この研究におけるGDA-2012の安全性と有効性は、癌療法としてのさらなる発達をサポートしています。

Allogeneic natural killer (NK) cell adoptive transfer has shown the potential to induce remissions in relapsed or refractory leukemias and lymphomas, but strategies to enhance NK cell survival and function are needed to improve clinical efficacy. Here, we demonstrated that NK cells cultured ex vivo with interleukin-15 (IL-15) and nicotinamide (NAM) exhibited stable induction of l-selectin (CD62L), a lymphocyte adhesion molecule important for lymph node homing. High frequencies of CD62L were associated with elevated transcription factor forkhead box O1 (FOXO1), and NAM promoted the stability of FOXO1 by preventing proteasomal degradation. NK cells cultured with NAM exhibited metabolic changes associated with elevated glucose flux and protection against oxidative stress. NK cells incubated with NAM also displayed enhanced cytotoxicity and inflammatory cytokine production and preferentially persisted in xenogeneic adoptive transfer experiments. We also conducted a first-in-human phase 1 clinical trial testing adoptive transfer of NK cells expanded ex vivo with IL-15 and NAM (GDA-201) combined with monoclonal antibodies in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma (NHL) and multiple myeloma (MM) (NCT03019666). Cellular therapy with GDA-201 and rituximab was well tolerated and yielded an overall response rate of 74% in 19 patients with advanced NHL. Thirteen patients had a complete response, and 1 patient had a partial response. GDA-201 cells were detected for up to 14 days in blood, bone marrow, and tumor tissues and maintained a favorable metabolic profile. The safety and efficacy of GDA-201 in this study support further development as a cancer therapy.