乳がんにおけるクラス1A PI3KおよびWnt/β-カテニン結合シグナル伝達のメカニズム

クラスIA PI3Kシグナル伝達経路は、成長因子刺激によって活性化され、細胞の成長、増殖、移動、代謝などの多様なイベントを促進するシグナル伝達カスケードを調節します。PI3Kシグナル伝達は、乳がんにおける最も一般的に過活用化された経路の1つであり、腫瘍の成長と進行の増加につながります。PI3K過活性化は、PIK3CAの突然変異または増幅、PI3KαのP110αサブユニットをコードする遺伝子、ならびに上流成長因子受容体または下流のシグナルシグナルエクセルターの調節不全を含む多くの遺伝的およびエピジェネティックなメカニズムを介して発生します。過去10年間で、発癌性PI3Kシグナル伝達を抑制する治療薬を開発するための広範な取り組みが行われてきました。FDAが承認したPI3K阻害剤が現在出現していますが、有効性の低下に寄与する悪影響と負のフィードバックメカニズムのため、臨床的成功は限られたままです。乳がんにおけるPI3KとWnt/β-カテニン経路の間にクロストークを示す新たな証拠があります。ただし、PI3Kは、異なる腫瘍サブセットにおけるWnt/β-カテニンシグナル伝達に反対する効果を示し、PI3KはER+癌のWnt/β-カテニン活性化を促進しますが、乳がんのこの経路を逆説的に抑制します。このレビューでは、乳がんにおけるPI3K-WNTクロストークの分子メカニズムと、WNT標的療法がPI3K調節不全の乳癌の治療レジメンに寄与する可能性があることについて説明します。

The class IA PI3K signaling pathway is activated by growth factor stimulation and regulates a signaling cascade that promotes diverse events including cell growth, proliferation, migration and metabolism. PI3K signaling is one of the most commonly hyperactivated pathways in breast cancer, leading to increased tumor growth and progression. PI3K hyperactivation occurs via a number of genetic and epigenetic mechanisms including mutation or amplification of PIK3CA, the gene encoding the p110α subunit of PI3Kα, as well as via dysregulation of the upstream growth factor receptors or downstream signaling effectors. Over the past decade, extensive efforts to develop therapeutics that suppress oncogenic PI3K signaling have been undertaken. Although FDA-approved PI3K inhibitors are now emerging, their clinical success remains limited due to adverse effects and negative feedback mechanisms which contribute to their reduced efficacy. There is an emerging body of evidence demonstrating crosstalk between the PI3K and Wnt/β-catenin pathways in breast cancer. However, PI3K exhibits opposing effects on Wnt/β-catenin signaling in distinct tumor subsets, whereby PI3K promotes Wnt/β-catenin activation in ER+ cancers, but paradoxically suppresses this pathway in ER- breast cancers. This review discusses the molecular mechanisms for PI3K-Wnt crosstalk in breast cancer, and how Wnt-targeted therapies have the potential to contribute to treatment regimens for breast cancers with PI3K dysregulation.