腫瘍免疫療法のマクロファージ免疫応答を活性化するために、リポソームによるResiquimodとSIRPαバリアントの標的共産

腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、腫瘍微小環境（TME）に浸透する主要な免疫細胞であり、通常、腫瘍の成長を促進し、免疫療法に対する耐性を促進する免疫抑制M2様表現型を示します。さらに、腫瘍細胞は、マクロファージの食作用を妨害する「私を食べない」シグナルであるCD47の高レベルを発現する傾向があります。その結果、CD47閉塞と組み合わせてTAMを再教育することは、腫瘍に対する激しいマクロファージ免疫応答を引き起こすことを約束します。Tollのような受容体7/8アゴニストとして、Resiquimod（R848）は、M2タイプからM1タイプにTAMを再教育する能力を持っています。R848の腫瘍内投与により、CV1タンパク質の抗腫瘍免疫療法効果（CD47に対する高い拮抗作用を伴うSIRPαバリアント）が相乗的に改善されることがわかりました。ただし、このコンボ戦略の貧弱なバイオアベイラビリティと潜在的な毒性は依然として課題です。ここでは、TAMSを標的としたリポソーム（名前：R-LS/M/CV1）を共誘導R848とCV1タンパク質をリポソーム表面に装飾することにより構築されました。R-LS/M/CV1は、in vitroでM2マクロファージに対する腫瘍細胞の標的化、再教育、および植生細胞症の高い能力を示しました。R-LS/M/CV1の腫瘍内投与は、MC38腫瘍モデルのM1型への再分極、腫瘍に対するTAMの挑発性細胞症、および腫瘍浸潤T細胞の動員を介してMC38腫瘍モデルの腫瘍負荷を顕著に排除しました。さらに励みに、マンノースとCV1タンパク質のTAMと腫瘍細胞への二重標的化により、R-LS/M/CV1は腫瘍部位に効果的に蓄積され、それにより腫瘍を顕著に阻害するだけでなく、体系的に投与すると血液学的および組織病理学的毒性を発揮しません。TAMとCD47の封鎖の再教育に基づく当社の統合戦略は、免疫療法のために腫瘍に対するマクロファージ免疫応答を引き起こすための有望なアプローチを提供します。

Tumor-associated macrophages (TAMs) are the major immune cells infiltrating the tumor microenvironment (TME) and typically exhibit an immunosuppressive M2-like phenotype, which facilitates tumor growth and promotes resistance to immunotherapy. Additionally, tumor cells tend to express high levels of CD47, a "don't eat me" signal, that obstructs macrophage phagocytosis. Consequently, re-educating TAMs in combination with CD47 blockage is promising to trigger intense macrophage immune responses against tumors. As a toll-like receptor 7/8 agonist, resiquimod (R848) possesses the capacity to re-educate TAMs from M2 type to M1 type. We found that intratumoral administration of R848 synergistically improved the antitumor immunotherapeutic effect of CV1 protein (a SIRPα variant with high antagonism to CD47). However, the poor bioavailability and potential toxicity of this combo strategy remain a challenge. Here, a TAMs-targeted liposome (named: R-LS/M/CV1) co-delivering R848 and CV1 protein was constructed via decorating mannose on the liposomal surface. R-LS/M/CV1 exhibited high abilities of targeting, re-education and pro-phagocytosis of tumor cells to M2 macrophages in vitro. Intratumoral administration of R-LS/M/CV1 remarkedly eliminated tumor burden in the MC38 tumor model via repolarization of TAMs to M1 type, pro-phagocytosis of TAMs against tumors, and recruitment of tumor-infiltrating T cells. More encouragingly, due to the double targeting to TAMs and tumor cells of mannose and CV1 protein, R-LS/M/CV1 effectively accumulated at the tumor site, thereby not only remarkedly inhibiting tumors, but also exerting no hematological and histopathological toxicity when administered systemically. Our integrated strategy based on re-educating TAMs and CD47 blockade provides a promising approach to trigger macrophage immune responses against tumors for immunotherapy.