繰り返される軽度の爆発性外傷性脳損傷後のミトコンドリア機能障害は、軽度のミトコンドリアの分離プロドラッグによって減衰されます

軽度の外傷性脳損傷（MTBI）は、脳のミトコンドリア機能障害によって伝播される脳代謝の障害をもたらします。ミトコンドリアの機能障害は、細胞の発泡体を鎮めるための病理生物学的治療標的として特定されています。さらに、軽度のミトコンドリアの組み合わせなどのミトコンドリア障害を標的とする治療アプローチは、TBI後の行動の変化を緩和することが示されています。軽度のミトコンドリアのカップリングがMTBIの軍事関連モデルで急性ミトコンドリアの結果をどのように調節するかを調べるために、ミトコンドラの雄牛の産卵の評価に続くラットでの繰り返しの爆発的な外傷性脳損傷（RMBTBI）の繰り返しの爆発的な外傷性脳損傷（RMBTBI）をモデル化するために、11psiのピーク過剰圧力の繰り返し爆風過圧を利用しました。 I.治療群は8または80 mg/kg MP201を投与されました。これは、その代謝された形態と比較して改善された薬物動態を示す2,4ジニトロフェノール（DNP）のプロドラッグです。シナプスおよびグリア濃縮ミトコンドリアは、分別化されたミトコンドリア磁気分離技術を使用して分離されました。実験グループの間でMBTBIに続いて、心拍数の低下、一貫した生理学的反応がありました。グリア濃縮ミトコンドリアのミトコンドリア呼吸には損傷効果が不足していましたが、前頭前野皮質（PFC）および扁桃体/眼型皮質（AEP）地域から分離されたシナプスミトコンドリアのミトコンドリア呼吸に障害がありました。シナプスミトコンドリア呼吸の障害は、RMBTBI後の経口80 mg/kg MP201治療により救助されました。gliaに豊富なミトコンドリアのミトコンドリア酸化的損傷は、RMBTBI後のPFCおよび海馬で増加しました。MP201治療により、RMBTBI後のグリア濃縮ミトコンドリア酸化損傷の上昇が軽減されました。しかし、シナプスミトコンドリアの酸化的損傷の損傷関連の違いは不足していました。全体として、我々のレポートは、RMBTBIが脳全体でミトコンドリア障害を拡散させることを示しており、軽度のミトコンドリアの分離がミトコンドリアの生体エネルギーと酸化バランスを回復できることを示しています。

Mild traumatic brain injury (mTBI) results in impairment of brain metabolism, which is propagated by mitochondrial dysfunction in the brain. Mitochondrial dysfunction has been identified as a pathobiological therapeutic target to quell cellular dyshomeostasis. Further, therapeutic approaches targeting mitochondrial impairments, such as mild mitochondrial uncoupling, have been shown to alleviate behavioral alterations after TBI. To examine how mild mitochondrial uncoupling modulates acute mitochondrial outcomes in a military-relevant model of mTBI, we utilized repeated blast overpressure of 11psi peak overpressure to model repeated mild blast traumatic brain injury (rmbTBI) in rats followed by assessment of mitochondrial respiration and mitochondrial-related oxidative damage at 2d post-rmbTBI. Treatment groups were administered 8 or 80 mg/kg MP201, a prodrug of 2,4 dinitrophenol (DNP) that displays improved pharmacokinetics compared to its metabolized form. Synaptic and glia-enriched mitochondria were isolated using fractionated mitochondrial magnetic separation technique. There was a consistent physiological response, decreased heart rate, following mbTBI among experimental groups. While there was a lack of injury effect in mitochondrial respiration of glia-enriched mitochondria, there were impairments in mitochondrial respiration in synaptic mitochondria isolated from the prefrontal cortex (PFC) and the amygdala/entorhinal/piriform cortex (AEP) region. Impairments in synaptic mitochondrial respiration were rescued by oral 80 mg/kg MP201 treatment after rmbTBI, which may be facilitated by increases in complex II and complex IV activity. Mitochondrial oxidative damage in glia-enriched mitochondria was increased in the PFC and hippocampus after rmbTBI. MP201 treatment alleviated elevated glia-enriched mitochondrial oxidative damage following rmbTBI. However, there was a lack of injury-associated differences in oxidative damage in synaptic mitochondria. Overall, our report demonstrates that rmbTBI results in mitochondrial impairment diffusely throughout the brain and mild mitochondrial uncoupling can restore mitochondrial bioenergetics and oxidative balance.