過剰なN-アセチルシステインは、HUH-7ヒト肝腫細胞におけるアセトアミノフェン曝露中のグルタチオン酸化還元恒常性とアポトーシスを誇張します

アセトアミノフェン（APAP）肝毒性は、この比較的安全で広く使用されている薬の最大の欠点の1つです。その肝毒性に加えて、APAPはヒト肝腫細胞に同等のレベルの毒性も引き起こします。ここでは、アポトーシスの固有のカスパーゼ-9/3経路の活性化に続いて、ガスダーミンE（GSDME）切断とその後のAPAP（10 mm、72時間）で処理されたHUH-7ヒト肝癌細胞でのその後の膨らみを示します。APAP過剰摂取の解毒剤として現在使用されている抗酸化物質であるN-アセチルシステイン（NAC）は、HUH-7細胞のAPAP毒性を緩和しません。NACの過剰摂取（10 mm）は、むしろAPAP毒性を悪化させます。NACの過剰摂取は、細胞死を悪化させるだけでなく、グルタチオンの酸化還元恒常性の指標である細胞GSH/GSSG比を減少させます。これらの結果は、肝腫細胞におけるAPAP誘発アポトーシスがカスパーゼ-3/GSDME経路を介して二次壊死が続くことを初めて示しています。NACの過剰摂取（10 mm）は、グルタチオン酸化還元状態を悪化させるだけでなく、この経路も加速します。

Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity is one of the biggest drawbacks of this relatively safe and widely used drug. In addition to its hepatotoxicity, APAP also cause comparable levels of toxicity on human hepatoma cells. Here we show activation of the intrinsic caspase-9/3 pathway of apoptosis followed by gasdermin E (GSDME) cleavage and subsequent ballooning in APAP (10 mM, 72 h)-treated Huh-7 human hepatocarcinoma cells. N-acetylcysteine (NAC), an antioxidant currently used as an antidote for APAP overdose, does not alleviate APAP toxicity in Huh-7 cells; NAC overdose (10 mM) rather aggravates APAP toxicity. NAC overdose not only aggravates cell death, but also decreases the cellular GSH/GSSG ratio, an indicator of redox homeostasis of glutathione. These results show for the first time that APAP-induced apoptosis in hepatoma cells is followed by secondary necrosis via the caspase-3/GSDME pathway. NAC overdose (10 mM) not only worsens the glutathione redox status, but also accelerates this pathway.