QTC評価のクロスオーバーおよび並列研究デザインの感度の比較：48の非ヒト霊長類におけるモキシフロキシンの単一の大規模な研究に基づく分析

ICH S7AおよびS7Bを満たすために実施された心血管安全薬理学（SP）研究は、各動物がすべての治療を受けているクロスオーバー研究デザインを一般的に使用しています。増加するケースでは、クロスオーバー設計は不可能であり、並列研究を使用する必要があります。これらは、n = 8のクロスオーバーに一致するように、8つの動物/治療にめったに大きくなることはめったにありません。並行設計の動物は、1つの治療のみを受けます。並列研究は、変化を検出するために異なる感度を持っています。この感度は、非臨床的QTC評価を使用して、新しくリリースされたE14/S7B Q＆ASの下で統合された耐性リスク評価をサポートする上で重要な問題です。現在の分析では、十分な大きさの研究（n = 48）を使用して、並列としてもクロスオーバー設計として分析して、異なる統計モデルと結合した2つの実験設計のパフォーマンスを直接比較しましたが、他のすべての研究の行動の側面は同じ。合計48の非ヒト霊長類（NHP）は、車両、モキシフロキサシン（80 mg/kg）、ビヒクル、モキシフロキサシン（80 mg/kg）の2つの異なる治療を2回受けました。投与後のQTC間隔データは、各治療で48時間記録されました。データは、並列設計で各治療に対してランダムに選択された12匹の動物またはn = 48動物のクロスオーバー研究として分析されました。さまざまな統計モデルが使用されました。主要エンドポイントは、時間間隔に適用されたモデルからの残留偏差（Sigma）でした。Sigmaを使用して、研究デザイン統計モデルの組み合わせの最小検出可能な差（MDD）を決定しました。2つの統計モデルは、どちらの研究デザインにも適用できました。彼らは同様のシグマと結果として生じるMDD値を与えました。クロスオーバー設計では、個々の動物識別（ID）を統計モデルで使用できます。これにより、最小のMDD値が可能になりました。分析のための簡単な統計モデルが特定されました：並列設計の治療 +ベースラインとクロスオーバー設計の治療 + ID。NHP並列研究デザインの統計的感度は合理的であり（n = 6の12.7ミリ秒のMDD）、人間で必要と思われる可能性が高いテスト曝露と組み合わせて、統合リスク評価で使用できます。in vivo QTC評価におけるNHPの感度が重要な場合、クロスオーバー設計により高い感度が可能になりました（n = 4の場合はmdd 12.2 ms; n = 8の場合は8 ms）。

The cardiovascular safety pharmacology (SP) study conducted to satisfy ICH S7A and S7B has commonly used a cross-over study design where each animal receives all treatments. In an increasing number of cases, cross-over designs are not possible and parallel studies have to be used. These can seldom be as large as 8 animals/treatment to match an n = 8 cross-over. Animals in parallel designs receive only one treatment. Parallel studies will have a different sensitivity to detect changes. This sensitivity is a critical question in using nonclinical QTc evaluations to support an integrated proarrhythmic risk assessment under the newly released ICH E14/S7B Q&As. The current analysis used a study large enough (n = 48) to be analyzed both as a parallel and as a cross-over design to directly compare the performance of the two experimental designs coupled to different statistical models, while all other study conduct aspects were the same. A total of 48 nonhuman primates (NHP) received 2 different treatments twice: vehicle, moxifloxacin (80 mg/kg), vehicle, moxifloxacin (80 mg/kg). Post-dose QTc interval data were recorded for 48 h for each treatment. Data were analyzed using 12 animals randomly selected for each treatment in a parallel design or as an n = 48 animal cross-over study. Different statistical models were used. The primary endpoint was the residual deviation (sigma) from the models applied to hourly time intervals. The sigma was used to determine the minimal detectable difference (MDD) for the study design-statistical model combination. Two statistical models were applicable to either study design. They gave similar sigma and resulting MDD values. In cross-over designs, the individual animal identification (ID) can be used in the statistical model. This enabled the smallest MDD value. Simple statistical models for analysis were identified: Treatment + Baseline for parallel designs and Treatment + ID for cross-over designs. The statistical sensitivity of NHP parallel study designs is reasonable (MDD for n = 6 of 12.7 ms), and in combination with testing exposures higher than likely to be necessary in man could be used in an integrated risk assessment. Where sensitivity of the NHP in vivo QTc assessment is critical, the cross-over design enabled a higher sensitivity (MDD 12.2 ms for n = 4; 8 ms for n = 8).